Inleiding
Het syndroom van Leigh kan het gevolg zijn van een zeldzame, erfelijke stofwisselingsziekte.
Met ‘stofwisseling’ wordt het omzetten en verwerken van stoffen in ons lichaam bedoeld.
Dat is nodig voor de opbouw van weefsels, zoals spieren, botten en organen en voor het
vrijmaken van energie. De stofwisseling vindt plaats in alle cellen van ons lichaam, waar
enzymen hun werk doen. Als er iets mis is met een enzym, is de stofwisseling verstoord. Een
bepaalde stof kan niet meer worden omgezet en hoopt zich op in de cel, terwijl het mogelijk
belangrijke product te weinig of soms helemaal niet meer gevormd wordt. Deze situatie kan
tot min of meer ernstige klachten leiden. Dit noemen we een stofwisselingsziekte.
Achtergrond
Cellen zijn de bouwstenen van het lichaam. Het menselijk lichaam bestaat uit verschillende
typen cellen, passend bij het orgaan of weefsel waarbij de cel hoort. De cellen van de huid
hebben andere taken (zoals de bescherming van het lichaam tegen schadelijke invloeden
van buitenaf) dan de cellen van de lever (bijvoorbeeld de verwerking van de stoffen, die in
de darm zijn opgenomen en het maken van hormonen en bloedstollingsfactoren).
Elke cel heeft een aantal onderdelen die een rol spelen bij de energievoorziening, bij de
productie van eiwitten en bouwstoffen voor het lichaam of bij speciale functies van de
specifieke cel. Een voorbeeld van zo’n celonderdeel is het mitochondrion. Dit is eigenlijk de
energiefabriek van de cel.
Mitochondriën
Je lichaam heeft energie nodig voor alles wat je doet: voor bewegen, denken en het laten
kloppen van je hart. Die energie haalt je lichaam uit eten, of uit opgeslagen voorraden in
spieren en vet. De koolhydraten, vetten en eiwitten die we eten en opslaan, kunnen niet
direct gebruikt worden. Ze moeten eerst omgezet worden in een energievorm waar de
lichaamscellen mee uit de voeten kunnen. Die stof heet ATP en wordt gemaakt in de
energiecentrales van je cellen: de mitochondriën.
De energiecentrales worden allereerst gevoed met suikers (koolhydraten) uit het bloed. Als
die opraken, worden de suikervoorraden in de lever en de spieren aangesproken. Pas daarna
schakelen de mitochondriën over op de verbranding van vetten. Vetten zijn in feite de
energievoorraad voor noodgevallen. Al die verschillende vormen van energieproductie
worden geregeld door specifieke enzymen.
Het eindproduct van de energieproductie is ATP, een handig energiepakketje dat naar
plaatsen in de cel kan gaan, waar de energie nodig is.
Afwijkingen in de mitochondriën
Bij een afwijking van de mitochondriën ontstaat er over het algemeen een tekort aan
energie. De oorzaak van dit energietekort kan op verschillende plaatsen in
het mitochondrion zitten. De energiefabriek maakt namelijk niet in één keer ATP.
Voedingsstoffen worden in heel veel verschillende stapjes afgebroken en omgezet in ATP. De
verschillende processen zijn: het Pyruvaatdehydrogenase Complex (PDHC), de
vetzuuroxidatie, de citroenzuurcyclus en als laatste de ademhalingsketen (die tezamen ook
oxidatieve fosforylering wordt genoemd). In elk van die processen in de energiefabriek kan
‘iets’ mis zijn, waardoor het lichaam een energietekort heeft. Hieronder wordt beschreven
hoe het mitochondrion normaal gesproken ATP maakt.
Pyruvaatdehydrogenase Complex
Al vóórdat ze in het mitochondrion terecht komen, worden voedingsstoffen (zoals suiker)
afgebroken tot pyruvaat. Dat komt vervolgens het mitochondrion binnen en wordt verder
afgebroken tot acetyl CoA. Die omzetting in het mitochondrion wordt door een groep
enzymen gedaan. Deze groep enzymen heet het pyruvaat dehydrogenase complex (PDHC).
Vetzuuroxidatie
Een andere manier om acetyl CoA te vormen is via de verbranding van vetten. Dat noemen
we de vetzuuroxidatie. Bij het omzetten van vetten wordt er geen gebruik gemaakt van de
enzymen van het pyruvaat Dehydrogenase Complex. De afbraak van vetten gebeurt wel in
het mitochondrion, maar met andere enzymen. (Zie voor meer informatie bij
‘vetzuuroxidatieziekten’.)
Citroenzuurcyclus
Acetyl CoA wordt verder afgebroken in de citroenzuurcyclus. Dit is een door verschillende
enzymen gereguleerde serie reacties, waardoor CO2, water en energiebouwstoffen
vrijkomen. Dit is de laatste stap in de afbraak van de vetten en de koolhydraten.
Uiteindelijk ontstaan er na de citroenzuurcyclus een aantal kostbare energiebouwstoffen:
NADH en FADH. Ook deze stoffen zijn in de cel nog niet direct te gebruiken als energiebron
voor de cel.
De oxidatieve fosforylering
NADH en FADH, worden via de ademhalingsketen omgezet in ATP. Dat is een handig
energiepakketje dat naar plaatsen in de cel kan gaan, waar energie nodig is.
De oxidatieve fosforylering (OXPHOS) bestaat uit vijf groepen van enzymen, complexen
genoemd. Aan het eind van deze ademhalingsketen is het product ATP.
Het defecte of ontbrekende enzym
Op verschillende momenten in de aanmaak van ATP kan er sprake zijn van een enzymdefect.
Bij het syndroom van Leigh varieert dit vanaf het begin van de cyclus, in het pyruvaat
dehydrogenase complex, tot aan het einde, in de oxidatieve fosforylering. Uit onderzoek
blijkt dat in dit laatste stadium vaak een defect gevonden wordt in complex I of IV.
Enzymdefecten in de mitochondriën leiden vaak tot een verhoging van de stof lactaat
(melkzuur). Hierdoor neemt de zuurgraad in het bloed toe. Dit verschijnsel wordt ook wel
lactaat acidose genoemd.
Zeldzaamheid
Het syndroom van Leigh is een zeldzame ziekte, die ongeveer bij één op de 40.000 kinderen
voorkomt.
Symptomen
Het Leigh syndroom werd voor het eerst vastgesteld door patholoog Archibald Denis Leigh.
De eerste klachten bij het syndroom van Leigh beginnen meestal tussen de leeftijd van drie
maanden tot een jaar. De klachten kunnen ook eerder of later beginnen. De ziekte verloopt
vaak sneller wanneer de symptomen al op jonge leeftijd aanwezig zijn. Het syndroom van
Leigh is een ziekte waarbij patiënten snel achteruitgaan (progressief). Vaak is er al snel een
duidelijk verschil in ontwikkeling te zien vergeleken met leeftijdsgenoten. Kinderen groeien
vaak slecht. Dit wordt mede veroorzaakt door slikproblemen tijdens het eten, braken en
diarree.
De symptomen ontstaan doordat het lichaam te weinig energie krijgt. De organen die de
meeste energie nodig hebben, zijn de hersenen, het hart en de spieren. Wanneer de
hersenen te weinig energie krijgen, is de aansturing van de hersenen naar de spieren
verstoord. Hierdoor wordt bewegen wordt voor patiënten steeds moeilijker (ataxie) wat
leidt tot stijfheid van de spieren. Vaak is er ook sprake van epilepsie.
Hartproblemen kunnen ontstaan door dat de hartspier verdikt is. De ruimte waarin het hart
kan pompen wordt door de verdikking steeds kleiner. Hierdoor heeft het hart steeds meer
moeite om het bloed rond te pompen. Doordat de spieren in het lichaam te weinig energie
krijgen, ontstaat er vaak spierslapte. Patiënten kunnen bijvoorbeeld moeilijk hun hoofd
rechtop houden. Daarnaast krijgen patiënten problemen met het gehoor en met het
gezichtsveld. Het gebrek aan energie in de spieren heeft ook invloed op de ademhaling.
Ademhalingsproblemen kunnen bij de jonge patiëntjes een groot risico zijn.
Wanneer een patiënt koorts heeft, zal het lichaam nog meer energie nodig hebben. Hierdoor
zal de concentratie lactaat in het bloed nog meer verhoogd zijn. Deze hoge concentratie kan
schade geven aan de nieren. Daarnaast zijn patiënten erg vatbaar voor infecties wat tot
verdere achteruitgang kan leiden. Het herstel van de infectie duurt langer dan bij andere
kinderen van die leeftijd.
Diagnose
Bij het zoeken naar de diagnose, wordt er gelet op een verhoging van lactaat en alanine.
Deze stof kan opgespoord worden in het bloed. Om te onderzoeken of de hersenen ook een
gebrek aan energie hebben, kan er hersenvocht afgenomen worden via een ruggenprik. Er is
sprake van een energietekort als men ook in het hersenvocht een verhoging van lactaat
vindt. Daarnaast kan een MRI-scan van de hersenen aanwijzingen geven voor het syndroom
van Leigh, er kunnen symmetrische afwijkingen gevonden worden in de basale kernen en/of
hersenstam. Vervolgens kan men met een spierbiopt achterhalen welke omzetting niet goed
verloopt waardoor er een energietekort ontstaat.
Met DNA-onderzoek kan men de afwijking in het genetisch materiaal opsporen. Helaas kan
nog niet bij alle patiënten het afwijkende gen gevonden worden. Dit komt doordat nog niet
alle genafwijkingen bekend zijn, die tot het syndroom van Leigh leiden.
