Stofwisselingsziekten

Inleiding

Stofwisselingsziekten of metabole aandoeningen, zijn erfelijk. Je wordt er dus mee geboren wordt. Er zijn bijna 1.000 verschillende stofwisselingsziekten. Deze zijn allemaal zeldzaam. In België schat men dat er tussen de 2 à 2.500 personen zijn met een stofwisselingsziekte. Stofwisselingsziekten worden veroorzaakt doordat er een specifiek enzym in de cellen van het lichaam ontbreekt. De kenmerken en symptomen van de ziekte hangen af van de functie, die dit enzym normaal gesproken heeft.

Wat is stofwisseling

Ons voedsel bestaat uit verschillende voedingsstoffen: eiwitten, koolhydraten, vetten, vitaminen en mineralen. Het voedsel wordt in het maag-darmkanaal kleiner gemaakt en voedingsstoffen worden opgenomen in alle lichaamscellen. Dit wordt vertering genoemd. In het maag-darmkanaal zijn enzymen aanwezig, die helpen het voedsel te verteren. Wanneer deze enzymen ontbreken, ontstaat er een stoornis en worden de voedingsstoffen niet opgenomen. Deze verlaten het lichaam weer met de ontlasting. Het stofwisselingsproces begint pas in de cel. De voedingsstoffen worden verder afgebroken en bewerkt, voor de opbouw van weefsels, zoals spieren, botten en organen en het vrijmaken van energie. Voor de stofwisseling zijn enzymen nodig. Deze enzymen worden in de cel zelf gemaakt. Wanneer een enzym niet wordt gemaakt door de cel, worden de stoffen niet verder omgezet of afgebroken. Dan is er sprake van een stofwisselingsziekte.

Enzymen

Enzymen zijn eiwitten die door het lichaam zelf gemaakt worden. Enzymen zijn betrokken bij allerlei processen in de cel. Zij kunnen bepaalde elementen van een stof afknippen of eraanplakken, zodat er een andere stof ontstaat. De verwerking van stoffen verloopt in een aantal stappen. Voor iedere stap in de verwerking is een ander enzym nodig. Er zijn duizenden enzymen in ons lichaam aan het werk. Als zo’n enzym niet goed werkt of ontbreekt, loopt zo’n proces spaak. Er worden teveel schadelijke stoffen geproduceerd, of

juist te weinig stoffen die het lichaam hard nodig heeft. De gevolgen zijn voor elk enzymdefect, en dus voor elke stofwisselingsziekte, anders.

Symptomen

Iedere stofwisselingsziekte uit zich op een andere manier. Klachten kunnen al kort na de geboorte ontstaan, maar ook in de jaren erna of zelfs pas op volwassen leeftijd. Er is een scala aan mogelijke klachten, zoals een ontwikkelingsachterstand, groeiachterstand, vermoeidheid, coma en epilepsie.

Met die klachten komt de patiënt bij een (huis)arts. Als de (huis)arts vermoedt dat een stofwisselingsziekte de onderliggende oorzaak van de klachten is, wordt er bloed of urine opgestuurd naar een metabool laboratorium. In zo’n labo wordt onderzoek gedaan naar specifieke stoffen in het bloed, de urine of in het hersenvocht. Het vergt vaak enig puzzelwerk, voordat een arts de diagnose kan stellen.

Het verloop van de ziekten verschilt onderling enorm.

Er zijn stofwisselingsziekten waarmee iemand normaal volwassen kan worden, indien men zich bijvoorbeeld aan het dieet houdt. Een aantal ziekten heeft zowel milde als ernstige vormen.

Ook zijn er stofwisselingsziekten met een grillig verloop.

Daarnaast heeft een heel aantal stofwisselingsziekten een progressief verloop. Dat betekent dat de klachten erger worden en de patiënt achteruitgaat. De ziekte kan ernstige beperkingen veroorzaken en soms zulke ernstige verschijnselen hebben, dat de patiënt vroegtijdig overlijdt.

Diagnose

Basisdiagnostiek
Vaak wijzen de symptomen al in een richting van een bepaalde stofwisselingsziekte. In een labo dat gespecialiseerd is in stofwisselingsziekten worden bloed en urine onderzocht. Welke testen de labomedewerkers doen, hangt af van de symptomen die de arts beschrijft. Het begint met een verkennend onderzoek, ook wel basisdiagnostiek genoemd. Bij de basisdiagnostiek wordt gekeken naar meer dan 100 metabolieten. Dit zijn stoffen die van nature in het bloed voor horen te komen. Bij een stofwisselingsziekte ontbreekt één van die stoffen of stapelt één van die stoffen op.

Enzymdiagnostiek
Als de resultaten er op wijzen dat een stofwisselingsziekte zeer waarschijnlijk is, volgt enzymdiagnostiek. In bepaalde lichaamscellen, zoals huidcellen, wordt dan gemeten of een bepaald enzym wel of niet goed werkt.

Niet alleen urine en bloed worden gebruikt om tot een diagnose te komen. Voor sommige aandoeningen is het nodig om hersenvocht (verkregen via een ruggenmergpunctie) of een stukje spierweefsel (spierbiopt) te onderzoeken om de diagnose definitief te stellen. Soms helpt de uitslag van een MRI-scan (van de hersenen) bij het stellen van een diagnose.

DNA-diagnostiek
Daarna zal de diagnose vaak met DNA-onderzoek bevestigd worden. Daarbij wordt onderzocht welke erfelijke afwijking de patiënt precies heeft.

Screening bij pasgeborenen
In België wordt de hielprik sinds 1968 systematisch en gratis toegepast bij alle pasgeborenen. Sinds de defederalisering van België ligt de bevoegdheid bij de gewesten. In totaal wordt in Vlaanderen op twaalf aandoeningen getest.

De bloedprik wordt afgenomen tussen 72 (liefst) en 96uur, na de geboorte.

Wanneer kinderen met een aangeboren stofwisselingsziekte gevonden worden start men onmiddellijk een behandeling. Zo kan de ontwikkeling van deze kinderen geoptimaliseerd worden en kan men mogelijke handicaps voorkomen of minimaliseren.

Prenatale diagnostiek
Prenataal onderzoek, door een vlokkentest of vruchtwaterpunctie, is meestal alleen mogelijk als de DNA-afwijking bekend is. Dus als er in het gezin al eerder een kind met een stofwisselingsziekte geboren is. Deze koppels hebben 1 kans op 4 dat hun volgende kind dezelfde aandoening zal krijgen.

Door een prenatale test kan reeds voor de geboorte bepaald worden of een kind al dan niet lijdt aan een stofwisselingsziekte. Zodoende kan onmiddellijk na de geboorte gestart worden met een adequate behandeling.

Behandeling en zorg

Het is van het grootste belang dat de patiënt van in het begin correct en volledig geïnformeerd wordt door de behandelende arts. Omdat er zoveel soorten stofwisselingsziekten zijn, verschillen de behandelingen onderling ook enorm.

Voor ongeveer een derde van de stofwisselingsziekten, die voorkomen, is een behandeling bekend. Voor een aantal ziekten zijn speciale medicijnen beschikbaar. De behandeling is er altijd op gericht om de belangrijkste symptomen van de ziekte te voorkomen of te remmen, beschadigde organen of weefsels te beschermen en om de kwaliteit van leven zo goed mogelijk te houden. Aan de oorzaak van de ziekte, de afwijking op het DNA, kan (nog) niets worden gedaan. Voor een aantal andere ziekten kan met een streng dieet of leefregels beschadiging van de hersenen worden voorkomen. Het belangrijkste is dat u gezonde, evenwichtige en gevarieerde maaltijden op tafel brengt. Via een diëtist(e) krijgt u de juiste begeleiding bij het samenstellen van maaltijden. Voedingsmiddelen voorzien ons van voedingsstoffen. Er zijn 2 groepen:

· Macrovoedingsstoffen: eiwitten, vetten, koolhydraten, vocht en voedingsvezels

· Microvoedingsstoffen: hulpmiddelen zoals vitaminen en mineralen.

Belangrijke organen, zoals nieren en lever, die door sommige ziekten steeds minder goed gaan werken, kunnen worden getransplanteerd. Soms is een beenmergtransplantatie de enige manier om schade aan de hersenen te voorkomen. Deze behandeling is alleen kansrijk als er nog bijna geen verschijnselen van de ziekte zijn.

Bij een groeiend aantal ziekten kan het ontbrekende enzym via een infuus gegeven worden, de enzymvervangingstherapie. In de afgelopen jaren komen er voor stofwisselingsziekten ook steeds meer speciale medicijnen, weesgeneesmiddelen, beschikbaar, omdat het ontwikkelen van medicijnen voor zeldzame ziekten gemakkelijker is geworden.

Een weesgeneesmiddel is een vergund geneesmiddel dat gebruikt wordt voor de diagnose, de preventie of de behandeling van een zeldzame dodelijke of zeer ernstige ziekte.

Om het statuut van “weesgeneesmiddel” te genieten, moet een geneesmiddel voldoen aan de criteria die zijn vermeld in de verordening EG nr. 141/2000 van het Europees Parlement en de Raad van 16 december 1999 en moet het meer bepaald bestemd zijn voor de diagnose, de preventie of de behandeling van aandoeningen die in de Europese Gemeenschap niet meer dan 5 personen op 10.000 treffen.

Erfelijkheid

Stofwisselingsziekten zijn erfelijke ziekten. De meeste stofwisselingsziekten erven ‘autosomaal recessief’ over.

Autosomaal recessief
Autosomaal betekent dat het afwijkende gen op één van de 22 gewone chromosomen ligt. Zowel jongens als meisjes kunnen ziek zijn. Recessief betekent dat er twee afwijkende genen nodig zijn om de ziekte te krijgen. Een kind met een stofwisselingsziekte heeft van allebei zijn ouders een afwijkend gen geërfd. De ouders zijn zelf niet ziek en weten vaak ook niet dat ze drager zijn. Bij elke zwangerschap hebben deze ouders 25% kans op een kind met een stofwisselingsziekte, wat dus vaak pas blijkt wanneer er een ziek kind wordt geboren. Ook hebben ze 50% kans op een kind dat niet ziek is, maar wel drager. Deze kinderen kunnen de ziekte alleen doorgeven als hun partner ook dezelfde afwijking heeft op zijn DNA.

X-gebonden recessief
Stofwisselingsziekten kunnen ook ‘geslachtsgebonden recessief’ overerven. Geslachtsgebonden betekent dat het afwijkende gen op een geslachtschromosoom ligt, vrijwel altijd op het X-chromosoom. Deze ziekten komen vrijwel alleen bij jongens en mannen voor, omdat zij maar één X-chromosoom hebben. Als hun moeder op één van haar X-chromosomen een afwijkend gen heeft, is zij meestal zelf niet ziek, want op haar andere X-chromosoom heeft ze nog het normale gen. Haar zonen hebben 50% kans om de ziekte te erven. Haar dochters zijn gezond, maar hebben 50% kans dat ze draagster zijn van het afwijkende gen. Zij kunnen de ziekte ook weer aan hun zonen doorgeven. Ook hier is het vaak onbekend dat vrouwen draagster zijn, totdat er een zoon met een stofwisselingsziekte wordt geboren.

Tot slot kunnen ziekten ook autosomaal dominant overerven of ontstaan door een sporadische mutatie (een nieuwe afwijking). Dit komt maar heel zelden voor en voert hier te ver om te beschrijven.

Erfelijkheid van stofwisselingsziekten

 

Stofwisselingsziekten zijn erfelijke ziekten. Mensen vinden erfelijkheid ingewikkeld. We proberen het zo duidelijk mogelijk uit te leggen.

Het menselijke lichaam bestaat uit allemaal cellen. In de kern van elke cel is erfelijk materiaal aanwezig. Dit noemen we DNA. Het DNA bevat alle erfelijke eigenschappen. Dat DNA is er in tweevoud: de helft van het DNA komt van de vader en de andere helft van de moeder. De chromosomen bevatten stijf opgerolde DNA-strengen. Je kunt ze onder een microscoop waarnemen, als de cel zich deelt. Er zijn normaal gesproken per cel 22 gelijke paren chromosomen (autosomen), terwijl het 23e paar geslacht-bepalend is en bij een vrouw twee X-chromosomen en bij een man een X en een Y-chromosoom heeft. Een man erft het Y-chromosoom altijd van zijn vader een vrouw krijgt van haar moeder een X-chromosoom en van haar vader het andere X-chromosoom. De chromosomen bevatten de genen die met een hele lange streng letters een recept of code vormen voor één erfelijke eigenschap. Ook de genen bestaan dus voor de helft uit materiaal afkomstig van vader en voor de andere helft uit materiaal afkomstig van moeder.

 

 

Dragerschap en overerving

 

In de meeste gevallen hebben beide ouders nergens last van. Zij zijn dan gezonde dragers. Het functionerende gen op het andere chromosoom zorgt ervoor dat het benodigde enzym of eiwit bij hen voldoende aangemaakt wordt. Elk mens heeft ongeveer 25.000 genen. Elk mens draagt tenminste zeven recessieve afwijkende genen met zich mee. Deze afwijkende genen, maken ons deels tot unieke individuen. Maar zorgen er dus ook voor dat er ineens een kind geboren kan worden met een erfelijke aandoening. Zonder dat die aandoening in de familie voorkomt. Zonder dat ouders wisten dat zij drager waren.

Wanneer men weet dat beide ouders drager zijn van hetzelfde afwijkende gen, weten we dat ze bij elke zwangerschap een kans van 1 op 4 (25%) hebben op een kind met de ziekte. Ook hebben ze 75% (3 op 4) kans op een kind dat niet ziek is. Van de gezonde kinderen zal 2/3, net als de ouders, gezonde drager zijn. Deze kinderen kunnen de ziekte alleen doorgeven als hun partner ook dezelfde afwijking heeft op zijn DNA.

 

 

Overerving

Autosomaal dominant
In elke cel van het lichaam is het erfelijke materiaal in tweevoud aanwezig en is verdeeld in  chromosoomparen. Er zijn per cel 22 gelijke paren (autosomen), terwijl het 23e paar geslacht-bepalend is en verschilt tussen een vrouw, die twee X chromosomen heeft en een man die een X en een Y chromosoom heeft.
Deze stofwisselingsziekte erft soms ‘autosomaal dominant’ over. Autosomaal betekent dat het afwijkende gen op één van de 22 gewone chromosomen ligt. Zowel jongens als meisjes kunnen ziek zijn. Daarnaast zorgt één afwijkend gen al voor de ziekte (dominant). In dit geval compenseert het normale gen onvoldoende. Een kind met een autosomaal dominante ziekte heeft van één van zijn ouders een afwijkend gen voor een bepaald enzym geërfd. Die ouder heeft de ziekte zelf ook. Iemand met een autosomaal dominante ziekte heeft 50% kans op een kind dat dezelfde ziekte krijgt.

Bij EPP is er meestal sprake van een zwakkere versie van het normale gen dat tegenover het afwijkende gen staat. Deze zwakkere versie komt bij ongeveer 10% van de mensen voor en heeft in combinatie met een gezond gen geen effect op de enzymproductie. Wanneer het afwijkende gen gecombineerd wordt met de zwakke versie van het normale gen krijgt het kind de ziekte. De kans voor een patiënt met deze vorm van EPP om een kind te krijgen met dezelfde ziekte is ongeveer 1 op 40.

Autosomaal recessief
Autosomaal betekent dat het afwijkende gen op één van de 22 gewone chromosomen ligt. Zowel jongens als meisjes kunnen ziek zijn. Daarnaast is een afwijkend gen op een van de twee chromosomen ondergeschikt aan het normale gen op het andere chromosoom (recessief), die in dat geval compenseert. Het normale gen zorgt ervoor dat het benodigde enzym bij hen voldoende aangemaakt wordt. Dit gebeurt bij een “gezonde dragers”, die de ziekte dus niet zal krijgen.  Een kind met de ziekte heeft twee afwijkende genen en mist het normale gen. Daardoor wordt het enzym niet of onvoldoende aangemaakt. Een kind met een stofwisselingsziekte heeft van allebei zijn ouders een afwijkend gen geërfd.

De ouders zijn niet ziek, maar zijn wel drager van het afwijkende gen. Daardoor hebben ze 25% kans (1 op 4) bij elke zwangerschap op een kind met de ziekte. Ook hebben ze 75% (3 op 4) kans op een kind dat niet ziek is. Daarvan zal 2/3, net als de ouders, gezonde drager zijn. Deze kinderen kunnen de ziekte alleen doorgeven als hun partner ook dezelfde afwijking heeft op zijn DNA.

 

De novo mutatie
Wanneer patiënten de ziekte krijgen door een nieuwe mutatie in het gen (de novo) is de mutatie in de patiënt zelf ontstaan, en dus niet overgeërfd van de ouders. Deze vorm van overerving komt voor bij bijvoorbeeld sommige EPP-patiënten die de ziekte krijgen op latere leeftijd.