Inleiding
Carbamoyl fosfaat synthase1 (CPS1) deficiëntie is een zeldzame, erfelijke
stofwisselingsziekte. Met ‘stofwisseling’ wordt het omzetten en verwerken van stoffen
in ons lichaam bedoeld. Dat is nodig voor de opbouw van weefsels, zoals spieren,
botten en organen en voor het vrijmaken van energie. De stofwisselingvindt plaats in
alle cellen van ons lichaam, waar enzymen hun werk doen. Als er iets mis is met een
enzym, is de stofwisseling verstoord. Een bepaalde stof kan niet meer worden
omgezet en hoopt zich op in de cel, terwijl het mogelijk belangrijke product te weinig
of soms helemaal niet meer gevormd wordt. Deze situatie kan tot min of meer
ernstige klachten leiden. Dit noemen we een stofwisselingsziekte.
Achtergrond
Eiwitten en aminozuren
In onze voeding kunnen we drie verschillende soorten voedingsstoffen
onderscheiden: vetten, koolhydraten (suikers) en eiwitten. Er zijn een heleboel
verschillende soorten eiwitten. Ze zitten bijvoorbeeld in vlees, melkprodukten, brood
en andere graanprodukten, en peulvruchten.
Eiwitten worden op allerlei plaatsen in het lichaam gebruikt. Allereerst zijn ze een
bouwstof voor spieren en geven ze stevigheid aan de huid en de botten. Veel
eiwitten zijn betrokken bij de opname en verwerking van andere stoffen in het
lichaam. Hormonen zijn gemaakt van eiwitten, net als antistoffen, die door het
immuunsysteem worden gemaakt om virussen en bacteriën op te ruimen.
Voor al die verschillende functies zijn verschillende eiwitten nodig. Die krijgen we niet
allemaal kant en klaar binnen via de voeding. In ons lichaam worden de eiwitten die
we eten eerst afgebroken. Daarna maakt het lichaam er precies die eiwitten van die
het nodig heeft.
Alle verschillende eiwitten zijn opgebouwd uit een beperkt aantal bouwstenen, de
aminozuren. Je zou eiwitten kunnen vergelijken met kralenkettingen. Er zijn twintig
verschillende soorten kralen (de aminozuren), waarmee je bijna oneindig veel
verschillende kettingen kunt rijgen. Alle eiwitten die het lichaam binnenkrijgt met de
voeding, worden dus eerst afgebroken tot aminozuren, waarna het lichaam er nieuwe
eiwitten van ‘rijgt’.
Ureumcyclus
Ook aminozuren kunnen weer in kleinere onderdelen opgesplitst worden. Eén van
die onderdelen is ammoniak. Op zichzelf is dat een giftige stof, maar als onderdeel
van een aminozuur niet. We krijgen ammoniak binnen via voedsel, en soms via
medicijnen. Ook wordt ammoniak gevormd in het lichaam zelf. Bacteriën in de
darmen produceren het en in de cellen ontstaat ammoniak in verschillende reacties
waarin aminozuren gemaakt of bewerkt worden. Ook is ammoniak een afvalproduct
van de spieren als die een zware inspanning leveren.
Alle ammoniak komt in het bloed terecht. Normaal gesproken wordt ammoniak door
de lever uit het bloed verwijderd. Dat gebeurt in een serie van chemische reacties die
de ureumcyclus wordt genoemd. Het schadelijke ammoniak wordt daarbij omgezet in
het onschadelijke ureum. Een defect in één van de enzymen van de ureumcyclus,
maakt dat dit opruimproces ergens stokt. De hoge ammoniakconcentraties in het
bloed van patiënten met zo’n defect veroorzaken verschillende ziekteverschijnselen.
Hoewel het bij elk van deze ziekten een ander enzym is dat niet werkt, lijken ze veel
op elkaar wat betreft de symptomen.
Het defecte of ontbrekende enzym
Bij CPS deficiëntie ontbreekt het enzym carbamoyl fosfaat synthase1, waardoor de
ureumcyclus niet meer werkt. Doordat de ontgifting van het lichaam dan verstoord is,
ontstaan allerlei klachten.
Zeldzaamheid
CPS1 deficiëntie is een zeer zeldzame ziekte. Het is niet bekend hoe vaak de ziekte
precies voorkomt, maar er zijn in Nederland slechts enkele patiënten bekend.
Andere ureumcyclusdefecten
Andere ureumcyclusdefecten kunnen dezelfde kenmerken als CPS1 deficiëntie. De
namen van de andere ziekten in deze categorie zijn:
N-acetyl glutamaat synthetase (NAGS) deficiëntie
Ornithine transcarbamylase (OTC) deficiëntie
Argininosuccinaat synthetase deficiëntie
Argininosuccinaat lyase deficiëntie
Arginase deficiëntie
Symptomen
De symptomen van de verschillende ureumcyclusdefecten vertonen zulke sterke
overeenkomsten dat het niet mogelijk is om enkel op grond van de symptomen het
ziektebeeld te benoemen. Tussen patiënten zijn er echter wel grote verschillen in de
ernst van de symptomen. Ook is er onderscheid te maken tussen vroeg- en laat
optredende varianten.
Neonataal optredende ureumcyclusdefecten
Bij deze patiënten treden de eerste ziekteverschijnselen al op in de eerste dagen na
de geboorte. Vaak komen ze met acute problemen op de neonatale intensive care
afdeling terecht. Helaas overleven veel patiëntjes die eerste ontregeling niet.
Degenen die wel overleven, lopen bij elke algemene ziekte zoals zelfs ook
verkoudheid het risico om opnieuw te ontregelen. Dan kunnen de hieronder
beschreven symptomen voorkomen. Met een dieet kan de kans op ontregelingen
worden verminderd (zie ‘Behandeling’).
Later optredende varianten
Bij sommige patiënten treden de ziekteverschijnselen die horen bij een defect in de
ureumcyclus, pas op na ‘metabole stress’, zoals een infectie of ziekte met koorts.
Ook zij kunnen dan de hieronder beschreven symptomen vertonen. De behandeling
met een dieet kan de kans op verdere ontregelingen verlagen.
Milde varianten van de ziekte
Sommige patiënten met een ureumcyclusdefect hebben zulke milde verschijnselen
dat ze met een dieet vrijwel geen klachten hebben.
Symptomen
De volgende symptomen kunnen in meer of mindere mate voorkomen. Ook als de
patiënten behandeld worden, kan ziekte (koorts bij griep of na een vaccinaties) of
spanning (verjaardag, Sinterklaas) de oorzaak zijn van een ontregeling, waarbij de
symptomen van hun ziekte optreden.
Gebrek aan eetlust
Kenmerkend voor het begin van een ontregeling bij patiëntjes met een
ureumcyclusdefect, is het verlies van eetlust. Vaak gaat dat gepaard met braken en
de hieronder genoemde sufheid. In het algemeen hebben patiënten ook een afkeer
van voedsel waar veel eiwit in zit. Dat kan leiden tot voedingsproblemen met spugen
en voedsel weigeren, ondervoeding en een vertraagde groei.
Sufheid
Ontregelde patiënten zijn vaak slaperig en suf, willen niets en reageren nauwelijks op
hun omgeving. Die sufheid kan overgaan in een coma en zonder behandeling zelfs
leiden tot plotselinge dood. Andere patiënten kunnen juist weer reageren met
prikkelbaarheid, gedragsproblemen of vreemd gedrag.
Mentale effecten en gedrag
Veel patiëntjes houden hersenschade over aan de ontregelingen. Meestal hebben ze
een achterstand in hun verstandelijke ontwikkeling. Er kunnen ook
gedragsstoornissen zijn. Vooral oudere kinderen kunnen last krijgen van
psychotische wanen en autistisch gedrag. Ook kunnen ze hallucinaties hebben. Vaak
zijn de kinderen prikkelbaar en hebben ze een coördinatiestoornis (ataxie).
Orgaanfalen
Sommige patiënten hebben een vergrote lever.
Diagnose
De symptomen zijn een eerste indicatie voor de diagnose. Zodra een kind met deze
symptomen wordt opgenomen in het ziekenhuis, start men met een acute
behandeling. Tijdens die behandeling moet snel bloedonderzoek duidelijk maken of
het gaat om een ureumcyclusdefect of een organische acidurie. Bij
ureumcyclusdefecten zijn de ammoniakspiegels in het bloed erg verhoogd. Vaak zit
er ook een verhoogde hoeveelheid alanine en glutamine in de cellen. Als uit het
eerste onderzoek blijkt dat de patiënt een ureumcyclusdefect heeft, wordt nader
onderzocht welk defect het is. De diagnose kan gesteld worden op grond van het
precieze patroon van aminozuren in het bloed en de hoeveelheid orootzuur die in de
urine wordt gevonden. Daarna zal deze diagnose vaak met mutatieanalyse bevestigd
moeten worden. Daarbij wordt onderzocht welke genetische afwijking de patiënt
precies heeft.
Het onderzoek naar aminozuren is in de meeste laboratoria een standaard onderdeel
van het metabole bloedonderzoek. Sommige patiënten komen bij de kinderarts met
minder duidelijke of mildere symptomen. Zij worden via zo’n standaardonderzoek
vaak alsnog gevonden.
Prenatale diagnose
In sommige gevallen kan bij een ongeboren kind de ziekte CPS deficiëntie worden
vastgesteld door middel van prenatale diagnose. Dat gebeurt over het algemeen
alleen als er eerder kind in het gezin de ziekte bleek te hebben. Onderzoek van DNA
kan bij CPS deficiëntie alleen als precies bekend is welke genafwijking de ziekte
veroorzaakt.
