ASMD

De eerste Niemann-Pick patiënt werd in 1914 beschreven door de Duitse arts Niemann. In eerste instantie vermoedde hij dat het om een specifieke vorm van de ziekte van Gaucher ging. Het was Pick die in 1927 duidelijk maakte dat het om een andere ziekte ging. Aan deze twee artsen heeft de ziekte haar naam initieel te danken. Tegenwoordig wordt de naam ASMD meer gebruikt dan Niemann-Pick om de verwarring met Niemann-Pick type C (NPC) tegen te gaan. De eerste patiënten waren allemaal jonge kinderen met zowel lichamelijke als neurologische verschijnselen. Pas in de jaren ’40 van de vorige eeuw kwamen daar volwassen patiënten bij met enkel lichamelijke symptomen. Nog later kwamen er patiënten met vergelijkbare symptomen die echter pas op de latere kinderleeftijd optraden. Dit maakte het nodig om een verdeling te maken in verschillende type Niemann-Pick. Type A zijn de patiëntjes die op jonge leeftijd ziek worden met aantasting van de hersenen, type B zijn patiënten van alle leeftijden waarbij de hersenen niet zijn aangedaan. Type A en B zijn de uitersten van een spectrum, er bestaan ook patiënten met een intermediaire vorm, namelijk type AB. Deze patiënten vertonen de typische lichamelijke klachten die voorkomen bij type B en een aantal neurologische klachten, maar minder ernstig dan bij type A. Het kan dan bijvoorbeeld gaan om ataxie, leerproblemen en het vertraagd ontwikkelen van bepaalde motorische vaardigheden.

Hoewel de verschijnselen bij Niemann-Pick C lijken op die van ASMD, bleek in 1966 dat het om een ander enzymdefect moest gaan. Daarom wordt deze ziekte apart behandeld. ASMD is een lysosomale stapelingsziekte.

Lysosomen zijn bepaalde celorganellen die worden teruggevonden in zoogdiercellen. Het zijn in feite de recyclefabriekjes van de cel, waar moleculen worden afgebroken. Het kan gaan om oude, kapotte celonderdelen, of bijvoorbeeld delen van virussen of bacteriën die door het lichaam zijn vernietigd. In deze lysosomen worden grote moleculen in kleinere stukken geknipt, waarna ze vervolgens door de cel herbruikt worden. Elke cel bevat een groot aantal lysosomen waarbij elk lysosoom een groot aantal verschillende enzymen bevat. Elk enzym is verantwoordelijk voor het afbreken van een specifiek molecule. Als er een enzym ontbreekt of zijn werk niet goed doet, kan één stap in de verwerking niet worden uitgevoerd. De stof die verwerkt had moeten worden, hoopt zich dan op in het lysosoom. Vandaar de naam lysosomale stapelingsziekten: een ongewenste stof stapelt zich op in het lysosoom. Dit heeft gevolgen voor de cel en uiteindelijk ook voor de organen en het lichaam.

De groep lysosomale stapelingsziekten is verder onder te verdelen volgens de soort ongewenste stof die zich in de lysosomen opstapelt. Bij de sphingolipiden is dat een bepaald type vetten. Die hopen zich op in de lysosomen waardoor de cellen extreem groot worden en er onder de microscoop schuimachtig uitzien. De precieze samenstelling van die schuimcellen verschilt en is vaak kenmerkend voor een bepaalde ziekte.

Zowel type A als type B van ASMD wordt veroorzaakt door een defect in het enzym sphingomyelinase. Bij type A vertoont dit enzym vrijwel geen activiteit, wat ervoor zorgt dat deze variant ernstiger is dan type B. Bij type B is er meestal nog zoveel restactiviteit van het enzym dat de hersenen niet aangedaan zijn.

ASMD is een zeer zeldzame ziekte. Een grove schatting is dat type A in België voorkomt bij ongeveer 1 op de 250.000 levendgeboren kinderen. Voor beide typen samen is het voorkomen ongeveer 1 op de 190.000. Deze schattingen zijn slechts gebaseerd op enkele patiënten, waardoor ze niet erg nauwkeurig kunnen zijn. Toch laten ze zien dat het hier gaat om erg zeldzame ziektebeelden. Van type A is bekend dat het relatief veel voorkomt bij mensen van (Ashkenazi) joodse afkomst. Voor die groep geldt een voorkomen van 1 op de 40.000 levendgeboren kinderen. Type B komt bij hen niet vaker voor.

De afwezigheid van goed werkend sfingomyelinase zorgt voor het ziektebeeld, waarbij de ernst van de symptomen afhangt van hoeveel restactiviteit het enzym nog heeft. Wanneer dat minder is dan zo’n 5 %, zijn de symptomen over het algemeen ernstig en spreken we van Niemann-Pick type A. Bij een restactiviteit van 5 tot 10 %, zijn de symptomen milder en spreken we van Niemann-Pick type B. Bij patiënten uit die laatste categorie zijn er grote verschillen in de aard en de ernst van de symptomen.

Type A

Kinderen met Niemann-Pick type A worden meestal normaal geboren, na een normale zwangerschap. Meestal komen de eerste symptomen pas aan het licht als het kind enkele maanden oud is. Het kind krijgt een extreem bolle buik doordat de lever en de milt sterk vergroot zijn. Patiëntjes worden slapper en hun spieren verslappen. Ze beginnen achteruit te gaan in hun ontwikkeling en verleren dingen. Als ze bijvoorbeeld al konden zitten, verliezen ze die vaardigheid weer. Ondertussen krijgen ze last van diarree en overgeven. Mede daardoor groeien de kinderen slecht en vermageren ze. Vooral hun ledenmaten worden erg dun in vergelijking tot hun bolle buik. Vanaf zo’n zes maanden krijgen de kinderen ook last van hun luchtwegen door de stapeling in hun longen en frequente luchtweginfecties. Een kenmerkend symptoom is de “cherry red spot”, een kersrode of bruine vlek in het oog. Deze is niet zichtbaar met het blote oog. Ook bij sommige Niemann-Pick B patienten komt deze cherry-red spot voor. Naarmate de kinderen ouder worden, verergeren de symptomen. Ze worden stijf en spastisch en verliezen op den duur elk contact met de omgeving. Patiëntjes met type A Niemann-Pick worden niet oud, zij overlijden meestal voor hun derde levensjaar.

Type B

Patiënten met type B Niemann-Pick vertonen grote verschillen in hun symptomen, afhankelijk van de ernst van hun enzymdefect. Sommige patiënten worden al in hun vroege jeugd gediagnosticeerd. Vaak valt bij een routineonderzoek (bijvoorbeeld door de schoolarts) op dat ze een vergrote lever en milt hebben. Sommige jonge kinderen hebben al ernstige verschijnselen. Dit lijkt dan op de type A vorm. In feite moet er gesproken worden van een spectrum van ziekteverschijnselen. Ook wordt er wel bij ernstige vormen van type B gesproken over een soort tussenvorm (intermediate fenotype). Patiënten kunnen ook dusdanig milde symptomen hebben dat ze pas op volwassen leeftijd last van hun ziekte krijgen. Vaak zijn de longen ook aangedaan door de stapeling van sfingolipiden, waardoor de patiënten ademhalingsproblemen kunnen hebben. Ook kunnen ze ernstige leverziekten krijgen. Beiden kunnen ervoor zorgen dat patiënten te vroeg komen te overlijden. Opvallend is dat deze patiënten vaak een sterk afwijkend cholesterol profiel hebben met een verhoogde kans op aderverkalking. Bij patiënten met type B Niemann-Pick zijn de hersenen niet aangedaan door de ziekte.