Citrullinemia type I

Inleiding Argininosuccinaat synthetase deficiëntie is een zeldzame, erfelijke stofwisselingsziekte. Met ‘stofwisseling’ wordt het omzetten en verwerken van stoffen in ons lichaam bedoeld. Dat is nodig voor de opbouw van weefsels, zoals spieren botten en organen en voor het vrijmaken van energie. De stofwisseling vindt plaats in alle cellen van ons lichaam, waar enzymen hun werk doen. Als er iets mis is met een enzym, is de stofwisseling verstoord. Een bepaalde stof kan niet meer worden omgezet en hoopt zich op. En de stof waarin die bepaalde stof normaal wordt omgezet, wordt minder geproduceerd. Als het ophopen of het onvoldoende produceren van een bepaalde stof tot klachten leidt, noemen we het een stofwisselingsziekte. Achtergrond Eiwitten en aminozuren In onze voeding kunnen we drie verschillende soorten voedingsstoffen onderscheiden: vetten, koolhydraten (suikers) en eiwitten. Er zijn een heleboel verschillende soorten eiwitten. Ze zitten bijvoorbeeld in vlees, melkproducten, brood en andere graanproducten, en peulvruchten. Eiwitten worden op allerlei plaatsen in het lichaam gebruikt. Allereerst zijn ze een bouwstof voor spieren en geven ze stevigheid aan de huid en de botten. Veel eiwitten zijn betrokken bij de opname en verwerking van andere stoffen in het lichaam. Hormonen zijn gemaakt van eiwitten, net als antistoffen, die door het immuunsysteem worden gemaakt om virussen en bacteriën op te ruimen. Voor al die verschillende functies zijn verschillende eiwitten nodig. Die krijgen we niet allemaal kant en klaar binnen via de voeding. In ons lichaam worden de eiwitten die we eten eerst afgebroken. Daarna maakt het lichaam er precies die eiwitten van die het nodig heeft. Alle verschillende eiwitten zijn opgebouwd uit een beperkt aantal bouwstenen, de aminozuren. Je zou eiwitten kunnen vergelijken met kralenkettingen. Er zijn twintig verschillende soorten kralen (de aminozuren), waarmee je bijna oneindig veel verschillende kettingen kunt rijgen. De meeste eiwitten die het lichaam binnenkrijgt met de voeding, worden dus eerst afgebroken tot aminozuren, waarna het lichaam er nieuwe eiwitten van ‘rijgt’. Ureumcyclus Ook aminozuren kunnen weer in kleinere onderdelen opgesplitst worden. Eén van die onderdelen is ammoniak. Op zichzelf is dat een giftige stof, maar als onderdeel van een aminozuur niet. We krijgen ammoniak binnen via voedsel, en soms via medicijnen. Ook wordt ammoniak gevormd in het lichaam zelf. Bacteriën in de darmen produceren het en in de cellen ontstaat ammoniak in verschillende reacties waarin aminozuren gemaakt of bewerkt worden. Ook is ammoniak een afvalproduct van de spieren als die een zware inspanning leveren. Alle ammoniak komt in het bloed terecht. Normaal gesproken wordt ammoniak door de lever uit het bloed verwijderd. Dat gebeurt in een serie van chemische reacties die de ureumcyclus wordt genoemd. Het schadelijke ammoniak wordt daarbij omgezet in het onschadelijke ureum. Een defect in één van de enzymen van de ureumcyclus, maakt dat dit opruimproces ergens stokt. De hoge ammoniakconcentraties in het bloed van patiënten met zo’n defect veroorzaken verschillende ziekteverschijnselen. Hoewel het bij elk van deze ziekten een ander enzym is dat niet werkt, lijken ze veel op elkaar wat betreft de symptomen. Het defecte of ontbrekende enzym Bij argininosuccinaat synthetase deficiëntie ontbreekt het enzym argininosuccinaat synthetase, waardoor de ureumcyclus niet meer werkt. Doordat de ontgifting van het lichaam dan verstoord is, ontstaan allerlei klachten. Zeldzaamheid Argininosuccinaat synthetase deficiëntie is een zeldzame stofwisselingsziekte. Het is onbekend hoe vaak de ziekte precies voorkomt in Nederland, maar er zijn minder dan tien patiëntjes bekend. Andere ureumcyclusdefecten Veel ureumcyclusdefecten hebben dezelfde kenmerken als CPS deficiëntie. De namen van de andere ziekten in deze categorie zijn: Carbamoyl fosfaat synthase (CPS) deficiëntie N-acetyl glutamaat synthetase (NAGS) deficiëntie Ornithine transcarbamylase (OTC) deficiëntie Argininosuccinaat lyase deficiëntie Arginase deficiëntie Symptomen De symptomen van de verschillende ureumcyclusdefecten vertonen zulke sterke overeenkomsten dat het niet mogelijk is om enkel op grond van de symptomen het ziektebeeld te benoemen. Tussen patiënten zijn er echter wel grote verschillen in de ernst van de symptomen. Ook is er onderscheid te maken tussen vroeg- en laatoptredende varianten. Vroeg (binnen maand na de geboorte ) optredende ureumcyclusdefecten Bij deze patiëntjes treden de eerste ziekteverschijnselen al op in de eerste dagen na de geboorte. Vaak komen ze met acute problemen op de neonatale intensive care afdeling terecht. Helaas overleven veel patiëntjes die eerste ontregeling niet. Degenen die wel overleven, lopen bij elke verkoudheid het risico om opnieuw te ontregelen. Dan kunnen de hieronder beschreven symptomen voorkomen. Met een dieet kan de kans op ontregelingen worden verminderd (zie ‘Behandeling’). Later optredende varianten Bij sommige patiënten treden de ziekteverschijnselen die horen bij een defect in de ureumcyclus, pas op na ‘metabole stress’, zoals een infectie of ziekte met koorts. Ook zij kunnen dan de hieronder beschreven symptomen vertonen. De behandeling met een dieet kan de kans op verdere ontregelingen verlagen. Milde varianten van de ziekte Sommige patiënten met een ureumcyclusdefect hebben zulke milde verschijnselen dat ze met een dieet vrijwel geen klachten hebben. Symptomen De volgende symptomen kunnen in meer of mindere mate voorkomen. Ook als de patiëntjes behandeld worden, kan ziekte (koorts bij griep of na een vaccinaties) of spanning (verjaardag, Sinterklaas) de oorzaak zijn van een ontregeling, waarbij de symptomen van hun ziekte optreden. Gebrek aan eetlust Kenmerkend voor het begin van een ontregeling bij patiënt met een ureumcyclusdefect, is het verlies van eetlust. Vaak gaat dat gepaard met braken en de hieronder genoemde sufheid. In het algemeen hebben patiënten ook een afkeer van voedsel waar veel eiwit in zit. Dat kan leiden tot voedingsproblemen met spugen en voedselweigeren, ondervoeding en een vertraagde groei. Sufheid Ontregelde patiënten zijn vaak slaperig en suf, willen niets en reageren nauwelijks op hun omgeving. Die sufheid kan overgaan in een coma en zonder behandeling zelfs leiden tot plotselinge dood. Andere patiënten kunnen juist weer reageren met prikkelbaarheid, gedragproblemen of vreemd gedrag. Aanvallen en spierspanning Vooral jonge kinderen kunnen last hebben van (epileptische) aanvallen. Ze kunnen daarnaast erg gespannen spieren hebben, of juist heel slap zijn. Vaak zijn de kinderen prikkelbaar en hebben ze een coördinatiestoornis (ataxie). Mentale effecten en gedrag Veel patiëntjes houden hersenschade over aan de ontregelingen. Meestal hebben ze een achterstand in hun verstandelijke ontwikkeling. Er kunnen ook gedragsstoornissen zijn. Oudere kinderen zouden last kunnen krijgen van psychotische wanen en autistisch gedrag. Ook kunnen ze hallucinaties hebben. Orgaanafwijkingen Sommige patiënten hebben een vergrote lever. Gevolgen zouden leverschade (cirrhose) kunnen geven. Diagnose De symptomen zijn een eerste indicatie voor de diagnose. Zodra een kind met deze symptomen wordt opgenomen in het ziekenhuis, start men met een acute behandeling. Tijdens die behandeling moet snel bloedonderzoek duidelijk maken of het gaat om een ureumcyclusdefect of een organische acidurie. Bij ureumcyclusdefecten zijn de ammoniakspiegels in het bloed erg verhoogd. Vaak zit er ook een verhoogde hoeveelheid alanine en glutamine in de cellen. Als uit het eerste onderzoek blijkt dat de patiënt een ureumcyclusdefect heeft, wordt nader onderzocht welk defect het is. De diagnose kan gesteld worden op grond van het precieze patroon van aminozuren in het bloed. Daarna zal deze diagnose vaak met mutatieanalyse bevestigd moeten worden. Daarbij wordt onderzocht welke genetische fout de patiënt precies heeft. Vaak wordt bij argininosuccinaat synthetase deficiëntie ook een stukje huid afgenomen, waarin de enzymactiviteit in de cellen wordt onderzocht. Het onderzoek naar aminozuren is in de meeste laboratoria een standaard onderdeel van het metabole bloedonderzoek. Sommige patiënten komen bij de kinderarts met minder duidelijke of mildere symptomen. Zij worden via zo’n standaardonderzoek vaak alsnog gevonden. Prenatale diagnose In sommige gevallen kan bij een ongeboren kind de ziekte argininosuccinaat synthase deficiëntie worden vastgesteld door middel van prenatale diagnose. Dat gebeurt over het algemeen alleen als er eerder kind in het gezin de ziekte bleek te hebben. Wel is onderzoek door middel van een vlokkentest mogelijk.