Congenital disorders of N- andor O-glycosylation

Inleiding CDG is een zeldzame, erfelijke stofwisselingsziekte waarvan meer dan 100 varianten bestaan. Met ‘stofwisseling’ wordt het omzetten en verwerken van stoffen in ons lichaam bedoeld. Dat is nodig voor de opbouw van weefsels, zoals spieren, botten en organen en voor het vrijmaken van energie. De stofwisseling vindt plaats in alle cellen van ons lichaam, waar enzymen hun werk doen. Als er iets mis is met een enzym, is de stofwisseling verstoord. Een bepaalde stof kan niet meer worden omgezet en hoopt zich op in de cel, terwijl het mogelijk belangrijke product te weinig of soms helemaal niet meer gevormd wordt. Deze situatie kan tot lichte tot zeer ernstige klachten leiden. Dit noemen we een stofwisselingsziekte. Achtergrond Congenitale defecten van de glycosylering De Belgische kinderarts professor Jaeken, was de eerste die twee kinderen met CDG beschreef, in 1978. Zijn patiëntjes leden aan de variant CDG-1a (PMM2-CDG), die ook wel het syndroom van Jaeken wordt genoemd naar de ontdekker ervan. Dit is de meest voorkomende vorm van CDG. De congenitale defecten van de glycosylering werden vroeger ook wel Carbohydrate Deficient Glycoprotein syndrome genoemd. Tegenwoordig wordt gesproken over Congenitale Defecten in de Glycosylering. In beide gevallen is de afkorting CDG. Het gaat om een groep van ziekten waarbij er iets misgaat met de vorming van glycoproteïnen. Glycoproteinen Glycosylering is een proces in de cel waarbij suikerketens, glycanen, worden gevormd en vervolgens aan een eiwit worden verbonden. De stoffen die zo ontstaan zijn glycoproteinen. Glycoproteïnen hebben verschillende functies in het lichaam. Sommige vervullen de functie van hormonen, andere zijn nodig voor de bloedstolling, het afweersysteem of voor transporten. Glycosylering gebeurt op speciale plaatsen binnen de cel. Het grootste deel van het glycosyleringsproces speelt zich af in het Endoplasmatisch Reticulum en in het Golgi- apparaat. Dat zijn kleine onderdeeltjes van de cel, waarin eiwitten als het ware worden ‘aangekleed’: stap voor stap worden er suikerketens opgebouwd en aan het eiwit geplakt. Er zijn meer dan honderd verschillende enzymen bij de vorming van glycoproteïnen betrokken. Als door een aangeboren afwijking, één van die enzymen niet werkt of niet aanwezig is in het lichaam van een patiënt, kunnen de glycoproteïnen niet op de juiste manier gemaakt worden. Er worden dan bijvoorbeeld veel te weinig suikerketens aan het glycoproteïne geplakt. Daardoor kunnen de glycoproteïnen hun functie in het lichaam niet goed uitvoeren. Bij zulke defecten, spreken we van CDG. Omdat glycoproteïnen op zoveel plaatsen in het lichaam een belangrijke functie hebben, zorgt een fout in de productie van glycoproteïnen ervoor dat veel verschillende organen op de een of andere manier problemen hebben. CDG is dan ook een ziekte die in de meeste gevallen invloed heeft op het hele lichaam. Het defecte of ontbrekende enzym Bij elk type CDG is een ander enzym in de glycosylering niet of minder goed werkzaam. Doordat continu onderzoek wordt gedaan naar de ziekte, komen er steeds nieuwe enzymdefecten bij. Veel verschillende vormen van CDG Tot dusver zijn meer dan 100 varianten van deze ziekte geïdentificeerd waarvan de meeste zeer zeldzaam zijn. Van de volgende varianten is een meer uitgebreide omschrijving beschikbaar: CDG-1a (PMM2-CDG) Synoniemen: Congenital disorder of glycosylation, type 1a CDG-1a Phosphomannomutase 2 deficiency / deficiëntie PMM2 deficiency / deficiëntie Carbohydrate-deficient glycoprotein syndrome, type 1a Syndroom van Jaeken Meest gebruikte naam CDG-1a (PMM2-CDG) Inleiding CDG-1a (PMM2-CDG) is een zeldzame, erfelijke stofwisselingsziekte. Met ‘stofwisseling’ wordt het omzetten en verwerken van stoffen in ons lichaam bedoeld. Dat is nodig voor de opbouw van weefsels, zoals spieren botten en organen en voor het vrijmaken van energie. De stofwisseling vindt plaats in alle cellen van ons lichaam, waar enzymen hun werk doen. Als er iets mis is met een enzym, is de stofwisseling verstoord. Een bepaalde stof kan niet meer worden omgezet en hoopt zich op in de cel. Als dit tot klachten leidt, noemen we het een stofwisselingsziekte. Achtergrond Congenitale defecten van de glycosylering De Belgische kinderarts professor Jaeken, was de eerste die twee kinderen met CDG beschreef, in 1978. Zijn patiëntjes leden aan de variant CDG-1a (PMM2-CDG), die ook wel het syndroom van Jaeken wordt genoemd naar de ontdekker ervan. Dit is de meest voorkomende vorm van CDG. De congenitale defecten van de glycosylering werden vroeger ook wel Carbohydrate Deficient Glycoprotein syndrome genoemd. Tegenwoordig wordt gesproken over Congenitale Defecten in de Glycosylering. In beide gevallen is de afkorting CDG. Het gaat om een groep van ziekten waarbij er iets misgaat met de vorming van glycoproteïnen. Glycoproteinen Glycosylering is een proces in de cel waarbij suikerketens, glycanen, worden gevormd en vervolgens aan een eiwit worden verbonden. De stoffen die zo ontstaan zijn glycoproteinen. Glycoproteïnen hebben verschillende functies in het lichaam. Sommige vervullen de functie van hormonen, andere zijn nodig voor de bloedstolling, het afweersysteem of voor transporten. Glycosylering gebeurt op speciale plaatsen binnen de cel. Het grootste deel van het glycosyleringsproces speelt zich af in het Endoplasmatisch Reticulum en in het Golgi- apparaat. Dat zijn kleine onderdeeltjes van de cel, waarin eiwitten als het ware worden ‘aangekleed’: stap voor stap worden er suikerketens opgebouwd en aan het eiwit geplakt. Er zijn meer dan honderd verschillende enzymen bij de vorming van glycoproteïnen betrokken. Als door een aangeboren afwijking, één van die enzymen niet werkt of niet aanwezig is in het lichaam van een patiënt, kunnen de glycoproteïnen niet op de juiste manier gemaakt worden. Er worden dan bijvoorbeeld veel te weinig suikerketens aan het glycoproteïne geplakt. Daardoor kunnen de glycoproteïnen hun functie in het lichaam niet goed uitvoeren. Bij zulke defecten, spreken we van CDG. Omdat glycoproteïnen op zoveel plaatsen in het lichaam een belangrijke functie hebben, zorgt een fout in de productie van glycoproteïnen ervoor dat veel verschillende organen op de een of andere manier problemen hebben. CDG is dan ook een ziekte die in de meeste gevallen invloed heeft op het hele lichaam. Veel verschillende vormen van CDG Tot dusver zijn zo’n 70 varianten van deze ziekte geïdentificeerd waarvan de meeste zeer zeldzaam zijn. CDG-1a is één van de minder zeldzame varianten. Daarom wordt deze ziekte hier apart beschreven. Het defecte of ontbrekende enzym bij CDG-1a (PMM2-CDG) Het enzym dat bij patiënten met CDG-1a (PMM2-CDG) niet goed werkt is phosphomannomutase. De ziekte wordt daarom ook wel phosphomannomutase deficiëntie genoemd. Zeldzaamheid Het CDG syndroom is zeldzaam. De CDG-1a (PMM2-CDG) variant komt relatief het meest voor. Op de hele wereld zijn van die variant zo’n 700 patiënten bekend. Symptomen Het enzymdefect bij CDG-1a (PMM2-CDG) heeft gevolgen voor het hele lichaam. Niet alle symptomen zijn direct bij de geboorte aanwezig, maar sommige uiterlijke kenmerken wel. We bespreken de symptomen aan de hand van de leeftijd van de patiënten. Typische kenmerken bij CDG-1a (PMM2-CDG) Bij CDG-1a (PMM2-CDG) komen twee verschillende fenotypen voor: 1. Een multisysteem fenotype 2. Een neurologisch fenotype. De meeste patiënten hebben een multisysteem aandoening, maar een deel van de patiënten heeft alleen of vooral neurologische problemen. Patiënten hebben in de meeste gevallen zowel lichamelijk als geestelijk een achterstand. Er zijn enige patiënten bekend zonder significante klinische verschijnselen. Patiënten met een multisysteem aandoening hebben herkenbare uiterlijke kenmerken. Vaak hebben ze strabismus (scheve oogstand), afwijkende vetverdeling op hun lichaam, lange vingers en ingetrokken tepeltjes. Daarnaast hebben ze slappe spieren (hypotonie), problemen met hun evenwicht, en soms worden ze spastisch. Vaak hebben ze een klein hoofd. Leerproblemen en taalachterstand zijn echt typische symptomen. De patiënten met een multisysteem aandoening krijgen vaak infecties, en groeien slecht. Er zijn ook leverfunctie problemen, gastrointestinale-, hormonale-, stollings- en hartafwijkingen beschreven. Oudere patiënten krijgen vaak last van zenuwproblemen en ze hebben een verhoogd risico op osteoporose en trombose. Vele patiënten krijgen staar of visus verlies na de puberteit. Nier problemen zijn zeldzaam. Patiënten met het neurologische fenotype hebben meestal slappe spieren (hypotonie), problemen met hun evenwicht, vaak epilepsie en spasticiteit. Taalachterstand en geestelijke achterstand komen bijna altijd voor. Deze patiënten hebben in het algemeen een betere levensverwachting dan die met het multisysteem fenotype, doordat buiten het centrale zenuwstelsel geen of weinig andere organen zijn aangedaan. Kinderen met CDG-1a (PMM2-CDG) hebben vaak al vanaf hun geboorte enkele opvallende afwijkingen aan de huid. Zij hebben ingetrokken tepels en typische vetophopingen in de bilstreek en rond de heupen. Hun huid voelt over het hele lichaam vaak wat deegachtig aan. De meeste kinderen met CDG-1a (PMM2-CDG) hebben daarnaast vaak typische gelaatskenmerken en een smal hoofd. Baby’s en peuters Veel baby’s en peuters met CDG-1a (PMM2-CDG) zijn erg slap. Deze jongste patiëntjes eten en groeien vaak slecht, waardoor het nodig kan zijn om de kinderen met een sonde (bij) te voeden. De kinderen hebben al vrij snel een ontwikkelingsachterstand. Deze wordt veroorzaakt door de voedingsproblemen en door neurologische problemen die het gevolg zijn van de ziekte. Bij sommige patiënten worden hele specifieke leverafwijkingen gevonden. Ook kan de lever wat vergroot zijn, maar dit neemt af als de patiënt ouder wordt. Patiëntjes kunnen daarnaast hartafwijkingen en ook afwijkingen aan het centrale zenuwstelsel hebben. Deze afwijkingen kunnen ervoor zorgen dat de kinderen al op jonge leeftijd komen te overlijden. Een levensgevaarlijke complicatie van de ziekte is het voorkomen van erg lage bloedsuikerwaarden. Stollingsproblemen, lage bloedplaatjes en neiging tot thrombose of bloeding zijn bekende tekenen van CDG Ia (PMM2-CDG). Een van de meest gevaarlijke complicaties van de ziekte is hersenbloeding of stroke-like episoden. Een deel van de patiënten hebben vochtopstapeling in hun buikstreek of rond het hart. De nierfunctie kan ook achteruitgaan, waardoor de patiënten eiwit verliezen door de nieren. Jonge kinderen CDG-1a (PMM2-CDG) kinderen hebben in hun kleutertijd en vroege jeugd een neiging om plotseling heel erg ziek te worden. Vaak is de oorzaak een normale kinderziekte, zoals waterpokken of een infectie. Doordat hun lichaam zo heftig op de ziekte reageert, kunnen ze levensbedreigend ziek worden. Helaas overlijdt een deel van de patiënten aan de gevolgen van zo’n ernstige en acute ziekteperiode. Kinderen met CDG-1a (PMM2-CDG) worden geboren met een hersenafwijking die ervoor zorgt dat ze meer moeite hebben met het coördineren van hun bewegingen. Veel patiënten hebben daardoor moeite om te leren staan en lopen en vaak zijn ze gebonden aan een rolstoel. Vroeger werd gedacht dat CDG-1a (PMM2-CDG) patiënten nooit konden leren lopen, maar er zijn meerdere patiënten die het tegendeel bewezen hebben. Vaak blijkt op deze leeftijd dat kinderen met CDG-1a (PMM2-CDG) een ontwikkelingsachterstand hebben. Ook kunnen ze last hebben van epileptische aanvallen. Er zijn enkele patiënten beschreven met een milde vorm van de ziekte met mentale retardatie en coördinatieproblemen. Oudere kinderen Als CDG-1a (PMM2-CDG) kinderen ouder worden, lijken de problemen met epileptische aanvallen en acute ziekteperioden zich wat te stabiliseren. Wel wordt het meer en meer duidelijk dat hun ontwikkeling achterblijft. Veel patiënten zijn verstandelijk gehandicapt, maar er zijn grote verschillen in de ernst van deze handicap. Veel patiënten hebben spraakproblemen. Veel van hen kunnen niet of nauwelijks praten, maar vaak begrijpen ze wel veel. Een spraakcomputer biedt voor zulke patiënten vaak een mogelijkheid om toch met hun ouders en omgeving te kunnen communiceren. De wat oudere kinderen met CDG-1a (PMM2-CDG) krijgen wel vaak problemen met hun spieren en gewrichten. De vergroeiingen door een verkrampte houding kunnen erger worden als die er op jonge leeftijd ook al waren. Vrouwelijke patiënten met CDG-1a (PMM2-CDG) ontwikkelen niet altijd secundaire geslachtskenmerken (borsten, schaamhaar) als zij in de puberteit komen. Sociaal karakter Hoewel het door de spraakproblemen soms moeilijk is om te communiceren met CDG-1a (PMM2-CDG) patiëntjes, zijn het over het algemeen hele sociale en blijmoedige kinderen met een sterke wil. Hun geheugen is vaak erg goed en ze kunnen enthousiasme steken in het leren van iets nieuws. Diagnose Er is een laboratoriumtest waarmee patiënten kunnen worden gescreend op CDG-defecten. In die test wordt het bloed onderzocht op transferrine, een glycoproteïne. De test laat zien of het transferrine normaal gevormd is, of dat er afwijkingen zijn in de suikerketens van het transferrine. Als het transferrine afwijkend is, is dat een aanwijzing dat de patiënt één van de varianten van CDG heeft. Uit het testresultaat is echter niet af te lezen welke variant de patiënt heeft. Bovendien kan de transferrinetest ook een afwijkende uitslag geven bij sommige andere stofwisselingsziekten. Daarom is het vrijwel altijd nodig om vervolgonderzoeken te doen. Daarvoor wordt vaak extra bloed afgenomen, of een stukje huid. Met de extra laboratoriumonderzoeken is het voor artsen mogelijk om het precieze enzymdefect aan te wijzen dat de ziekte van de patiënt veroorzaakt. Dat is niet alleen nodig om de diagnose met zekerheid te kunnen stellen, maar is ook belangrijk als de ouders van de patiënt graag nog meer kinderen willen krijgen. Prenatale diagnostiek Als het zeker is dat de patiënt CDG-1a (PMM2-CDG) heeft, kunnen ouders bij een volgende zwangerschap laten testen of het ongeboren kindje de ziekte ook heeft.