Inleiding
Deze ziektebeschrijving gaat over GSD-6 en GSD-9, waarbij een defect bestaat in
het levergebonden fosforylase (GSD-6) of het fosforylase-b-kinase enzymsysteem.
GSD-6 en GSD-9 zijn zeldzame, erfelijke stofwisselingsziekten.
Met ‘stofwisseling’ wordt het omzetten en verwerken van stoffen in ons lichaam
bedoeld. Dat is nodig voor de opbouw van weefsels, zoals spieren, botten en
organen en voor het vrijmaken van energie. De stofwisseling vindt plaats in alle
cellen van ons lichaam, waar enzymen en transporters hun werk doen. Als er iets
mis is met de functie van een enzym of transporter, is de stofwisseling verstoord.
Een bepaalde stof kan niet meer worden omgezet of verplaatst en hoopt zich op in
de cel, terwijl het mogelijk belangrijke product te weinig of soms helemaal niet meer
beschikbaar is. Op het niveau van de cel treedt er dan een situatie op van
energiegebrek, intoxicatie, stapeling, of een combinatie ervan. Hierdoor kan de
functie van één of meerdere orgaansystemen verstoord raken. Deze situatie kan tot
min of meer ernstige klachten en symptomen leiden. Dit noemen we een
stofwisselingsziekte.
Glycogeenstapelingsziekten
Levergebonden fosforylase deficiëntie (GSD-6) en fosforylase-b-kinase deficiëntie
zijn zogenoemde glycogeenstapelingsziekten. Dit is een groep van
stofwisselingsziekten waarbij de afbraak of aanmaak van glycogeen verstoord is. De
Engelse naam van glycogeenstapelingsziekten is ‘Glycogen Storage Diseases’,
afgekort GSD, waarvan meerdere types en subtypes bestaan.
De GSD (sub)typen kunnen op verschillende manieren worden geclassificeerd en
manieren van classificatie zijn veranderd in de loop der jaren:
• Een aanduiding met Romeinse cijfers (bijvoorbeeld type I, II, III, ed.), dit is een
historische classificatie, voornamelijk gebaseerd op de volgorde waarin de typen
beschreven zijn.
• Een aanduiding met de achternaam van de arts die het ziektebeeld voor het eerst
beschreven heeft (bijvoorbeeld von Gierke, Pompe, Cori, ed).
• Een aanduiding met het eiwit (enzym of transporter) dat deficiënt is (in dit
voorbeeld de enzymen fosforylase en fosforylase-b-kinase, die zich in meerdere
weefsels en celtypen kunnen bevinden, zoals de lever, spieren, hart, maar
bijvoorbeeld ook witte bloedcellen.
• Een aanduiding met het gen, waar de genetische variatie (mutatie) zich in bevindt
(in deze ziektebeschrijving bijvoorbeeld is zijn er vijf mogelijkheden: PYGL, PHKA1,
PHKA2, PHKB or PHKG2).
• Een classificatie met een code in een (online) database, zoals ICD-10, IEMbase,
OMIM en Orphanet.
De eerste arts die een GSD-patiënt presenteerde, was de Nederlandse kinderarts
van Creveld. In 1928 gaf hij een lezing ‘Over een bijzondere stoornis in de
koolhydraatstofwisseling in den kinderleeftijd’. Hierop volgden klinisch-pathologische
observaties van von Gierke (1929, ‘Hepato-Hephromegalia glykogenica,
Glykogenspeicherkrankheit der Leber und Nieren) en Pompe (1932, ‘Over
idiopathische hypertrophie van het Hart’), pathologen uit respectievelijk Duitsland en
Nederland. Decennialang, tot in de jaren ’50 en ’60 van de vorige eeuw, bleek dat
een groot aantal patiënten met een glycogeenstapelingsziekte niet kon worden
ingedeeld bij één van de ziekten die tot dan toe beschreven waren. Hier werd onder
andere verandering in gebracht dankzij de ontdekkingen van het echtpaar Gerty en
Carl Ferdinand Cori en de Belgische fysioloog en biochemicus Hers. Zo kon
decennia later pas worden vastgesteld, dat het bij de oorspronkelijke patiënt van van
Crefeld om GSD-3 ging. De eerste uitgebreide genetische studie kwam van de hand
van Huijing en Fernandes en ging over de X-gebonden overerving van GSD-9. Later
bleek na verdere genetische studies dat er meerdere subtypen GSD-9 bestaan.
Op basis van de klachten en symptomen kunnen GSD typen worden onderverdeeld
in ziekten waarbij voornamelijk de spieren zijn aangedaan, ziekten waarbij
voornamelijk de lever is aangedaan en ziekten waarbij zowel de lever als de spieren
zijn aangedaan.
Glycogeenstapelingsziekten waarbij voornamelijk de spieren zijn aangedaan zijn
onder andere GSD-2 (Pompe), GSD-5 (McArdle) en GSD-7 (Tarui).
Bij andere glycogeenstapelingsziekten is voornamelijk de lever betrokken (GSD-0,
GSD-1a (von Gierke), GSD-6 (Hers) of kunnen de lever samen met de spieren zijn
aangedaan (GSD-3 (Cori-Forbes), GSD-9).
Er zijn binnen de groep van glycogeenstapelingsziekten nog enkele zéér zeldzame
typen: – – –
Bij GSD-1b (von Gierke) zijn behalve de lever ook de witte bloedcellen en
darmen aangedaan.
Mutaties in het GBE1 gen veroorzaken GSD-4 (Andersen), een
aandoening die uiteen kan lopen van een ernstige spierziekte die tijdens
de zwangerschap kan leiden tot sterfte, een (al dan niet progressieve)
leverziekte bij jonge kinderen, tot volwassen patiënten met ‘polyglucosan
body disease’, waarbij de ziekte zich beperkt tot het zenuwstelsel.
Bij patiënten met een stoornis van de glucose transporter 2 (Fanconi-Bickel
syndroom, vroeger ook wel GSD-11 genoemd) worden klachten en
symptomen veroorzaakt door een defect glucose transport eiwit in de lever,
nieren en alvleesklier.
Deze ziektebeschrijving gaat dus over GSD-6 en GSD 9, waarbij een defect bestaat
in het levergebonden fosforylase (GSD-6) of het fosforylase-b-kinase enzymsysteem.
De symptomen en klachten en de behandeling van deze GSD typen lijken op elkaar.
In deze beschrijving wordt verder geen aandacht besteed aan het geïsoleerde,
spiergebonden GSD-9 subtype.
Achtergrond
Koolhydraten (suikers) zijn belangrijk voor de mens als brandstof (energiebron) of als
hulpstof bij de opbouw van weefsels. Met name de hersenen zijn sterk afhankelijk
van de hoeveelheid suiker in het bloed, daarom is het belangrijk dat de suikerspiegel
in het bloed (glucose concentratie) niet te laag wordt.
Het lichaam zorgt op een aantal manieren dat de glucose concentratie nauwkeurig
op peil blijft, niet te laag (hypoglykemie) en niet te hoog (hyperglykemie, zoals bij
patiënten met suikerziekte, diabetes mellitus). Koolhydraten worden via de darmen
uit de voeding gehaald, als onderdeel van de vertering. Voor een deel komen ze
rechtstreeks als glucose in het bloed, voor een deel worden ze opgeslagen in de
vorm van glycogeen. Dat is een polysacharide (zie hieronder) die door het lichaam
wordt gemaakt en vervolgens wordt opgeslagen. Glycogeen is een zeer efficiënt
vertakt en verpakt complex van ketens van glucose (polymeer), waarbij de glucose
eenheden aan weerszijden aan elkaar zijn gekoppeld. De glycogeen aanmaak vindt
plaats in enkele scheikundige reacties of stappen en wordt ook wel glycogeen
synthese genoemd, of kortweg glycogenese. Glycogeen dient als opslag van energie
in diverse celtypen van dieren en schimmels, vergelijkbaar met zetmeel in planten
(zoals mais!). Glycogeen kan in de cel in meerdere opeenvolgende scheikundige
reacties worden afgebroken (glycogenolyse).
De grootste opslag van glycogeen vindt plaats in de spieren en is vooral voor het
eigen gebruik tijdens spieractiviteit. De glycogeenvoorraad kan door de lever worden
benut als na een maaltijd de suikerspiegel in het bloed daalt, om na afbraak tot
glucose via het bloed naar andere organen getransporteerd te worden. Als de
glycogenolyse niet voldoende is, kan het lichaam “nieuwe” glucose maken uit niet
koolhydraten, zoals aminozuren, lactaat/melkzuur en glycerol. Dat proces heet
‘gluconeogenese’. Bij de verschillende omzettingen van de koolhydraten gebruikt het
lichaam een groot aantal enzymen. Bij het ontbreken van een bepaald enzym
kunnen er klachten en symptomen optreden ten gevolge van de ophoping van
glycogeen of juist een tekort van een ander koolhydraat.
Koolhydraten komen in verschillende vormen in de voeding voor. De eenvoudigste
vorm (glucose) kan direct in het bloed worden opgenomen. Andere soorten
koolhydraten moeten veelal eerst worden afgebroken of omgezet in glucose of
glycogeen.
Monosacchariden
Dit zijn enkelvoudige suikers (“mono” betekent één). Het belangrijkste
monosaccharide voor de mens is glucose (“glycos” is het Griekse woord voor
suiker). Glucose wordt rechtstreeks gebruikt als energiebron voor een heleboel
organen: bijvoorbeeld de hersenen en de spieren. Fructose is een iets anders
gevormde monosaccharide, dat voorkomt in fruit (vruchtensuiker). Galactose is een
monosaccharide, dat gebonden aan glucose, wordt aangetroffen in melk als lactose
(melksuiker). Lactose noemt men vanwege de koppeling aan glucose een
disacharide (zie hieronder).
Disacchariden
Dit zijn suikers opgebouwd uit twee monosacchariden. (“di” staat voor twee) Naast
lactose zijn maltose en sucrose voorbeelden van disachariden. Maltose (moutsuiker)
bestaat uit twee glucosemoleculen. Sucrose (rietsuiker) bestaat uit een
fructosemolecuul en een glucosemolecuul.
Polysacchariden
In brood, pasta en aardappelen zit zetmeel; dit is gemaakt van een groot aantal
glucosemoleculen aan elkaar. Zetmeel is een polysacharide (“polys” betekent veel);
een meervoudig suiker. Hiervan kan het lichaam zelf verschillende nieuwe suikers
maken.
Glycogeen
Een overschot aan koolhydraten slaat het lichaam op als glycogeen, een
polysacharide. Glycogeen is een lange keten van glucosemoleculen, met een
heleboel vertakkingen.
Het defecte enzym bij GSD-6 en GSD-9
GSD-6 wordt veroorzaakt door een defect in het enzym fosforylase in de lever. GSD
9 wordt veroorzaakt door een defect in het enzym fosforylase b kinase in de lever.
Zeldzaamheid
GSD-6 en GSD-9 zijn zeldzaam. Gezamenlijk komen ze voor bij ongeveer 1 op de
100.000 nieuwgeboren kinderen, waarbij GSD-9 veel frequenter voorkomt, omdat het
meest voorkomende subtype X-gebonden overerft (zie erfelijkheid).
Ze kunnen worden onderverdeeld in ziekten waarbij voornamelijk de spieren zijn
aangedaan en ziekten waarbij zowel de lever als de spieren zijn aangedaan.
Glycogeenstapelingsziekten waarbij voornamelijk de spieren zijn aangedaan:
GSD-2 (Pompe)
GSD-5 (McArdle)
GSD-7 (Tarui)
Glycogeenstapelingsziekten waarbij de lever en in een aantal ziekten ook de spieren
kunnen zijn aangedaan:
GSD-1 (von Gierke)
GSD-3 (Cori-Forbes)
GSD-4 (Andersen)
GSD-6 (Hers)
GSD-9
GSD-0
GSD-11 (Fanconi-Bickel)
Symptomen
De symptomen van GSD-6 en GSD-9 zijn nagenoeg hetzelfde. Verreweg de meeste
patiënten hebben een defect in het enzym fosforylase kinase. Zij komen vaak tussen
hun eerste en vijfde levensjaar bij een kinderarts terecht met een uitgesproken dikke
buik. Dat komt doordat hun lever door de stapeling van glycogeen sterk vergroot is.
Ook hebben ze vaak een groeiachterstand en soms een lichte achterstand in
hun motorische ontwikkeling. De patiënten gaan vaak later zitten, staan en lopen dan
normale kinderen. Soms komen ouders bij de huisarts met deze klachten, maar
soms ook zijn de verschijnselen zo mild dat ze pas worden ontdekt tijdens een
routineonderzoek op het consultatiebureau.
Bij navraag vertonen deze jonge zuigelingen en kinderen vaak typische klachten die
passen bij een vasten intolerantie gepaard met een laag bloedsuikergehalte en of
verhoogde ketonen concentratie, als ze langere tijd niets eten. In het bloed worden
afwijkende leverwaarden (de transaminasen ALAT en ASAT) en een verhoogd
vetgehalte (voornamelijk cholesterol en triglyceriden) gevonden.
De leveromvang neemt geleidelijk af als het kind ouder wordt en de vergroting
verdwijnt meestal rondom de pubertijd. Bij suboptimale behandeling groeien veel
patiënten merkwaardigerwijs toch langer door tot na de pubertijd om zo toch een
normale volwassen lengte te bereiken.
Diagnose
DNA-onderzoek heeft tegenwoordig de voorkeur ter bevestiging van de diagnose.
Aanvullend kan onder andere de enzymactiviteit worden gemeten, bijvoorbeeld in de
rode bloedcellen (erythrocyten) of witte bloedcellen (leukocyten). Tegenwoordig zijn
belastende onderzoeken als een vastenproef of leverbiopt vrijwel altijd overbodig
voor het stellen van de diagnose.
