Inleiding
Het syndroom van Aicardi-Goutières is een erfelijke stofwisselingsziekte. Met
‘stofwisseling’ wordt het omzetten en verwerken van stoffen in ons lichaam bedoeld.
Dat is nodig voor de opbouw van weefsels, zoals spieren, botten en organen, en voor
het vrijmaken van energie. De stofwisseling vindt plaats in alle cellen van ons
lichaam, waar enzymen hun werk doen. Als er iets mis is met een enzym, is de
stofwisseling verstoord. Een bepaalde stof kan niet meer worden omgezet en hoopt
zich op in de cel, terwijl het mogelijk belangrijke product te weinig of soms helemaal
niet meer gevormd wordt. Deze situatie kan tot min of meer ernstige klachten leiden.
Dit noemen we een stofwisselingsziekte.
Achtergrond:
Het syndroom van Aicardi-Goutières is vernoemd naar de artsen Aicardi en
Goutières die in 1984 de eerste acht patiënten met dit syndroom beschreven. In
latere patiëntbeschrijvingen bleek dat er een grote variatie is in de ernst van de
symptomen die patiënten kunnen hebben.
Niet-specifiek afweersysteem
Ons afweersysteem bestaat uit een specifiek en een niet-specifiek deel. Het niet
specifieke afweersysteem vormt de eerste afweerreactie tegen alle binnendringers
die het lichaam tegenkomt, zoals bacteriën, virussen en parasieten. De cellen van
het niet-specifieke afweersysteem ‘eten’ de indringers op (fagocyteren) en scheiden
stofjes (cytokines) uit die de afweerreactie stimuleren door een ontsteking op gang te
brengen. Deze stofjes trekken andere afweercellen aan en stimuleren de genezing
van de beschadigde weefsels. Wanneer de niet-specifieke afweer niet voldoende is
om de indringer op te ruimen, komt het specifieke afweersysteem, met onder andere
specifiek op de indringer gerichte antilichamen en geheugencellen, op gang.
Bij het syndroom van Aicardi-Goutières blijkt er sprake te zijn van een overactief niet
specifiek afweersysteem. In het hersenvocht van patiënten worden sterk verhoogde
niveaus van interferon-alfa (IFN-alfa), een cytokine, gevonden. Ook is er chronisch
een verhoging van het aantal witte bloedcellen, de afweercellen van het niet
specifieke afweersysteem, zonder dat er andere tekenen van een infectie zijn.
Witte stof
Het syndroom van Aicardi-Goutières behoort tot de groep ‘leukodystrofieën’. De term
‘leukodystrofie’ is een verzamelnaam voor aandoeningen die invloed hebben op de
witte stof van de hersenen en het ruggenmerg. Hersenen en ruggenmerg vormen
samen het centraal zenuwstelsel. De term stamt van het Griekse woorden ‘leuko’ =
wit, wat verwijst naar de witte stof in de hersenen, en ‘dystrofie’ = afbraak, wat
verwijst naar de aantasting van de witte stof. Witte stof in de hersenen is wit door de
aanwezigheid van myeline. Dit is een vetachtige substantie die als isolatielaagje rond
zenuwvezels aanwezig is. Myeline is te vergelijken met de isolatie om een
elektriciteitsdraad. Er zijn veel soorten leukodystrofie geïdentificeerd, waaronder
Adrenoleukodystrofie (X-gebonden), de ziekte van Canavan, de ziekte van Krabbe,
Metachromatische Leukodystrofie, de ziekte van Pelizaeus-Merzbacher en de ziekte
van Refsum. De oorzaken zijn verschillend, maar in alle gevallen wordt de witte stof
van de hersenen beschadigd en zijn de symptomen vergelijkbaar.
Het defecte enzym bij het syndroom van Aicardi-Goutières
Er zijn ten minste zeven genen bekend die het syndroom van Aicardi-Goutières
kunnen veroorzaken:ADAR, TREX1, SAMHD1, RNASEH2A, -B en -C en IFIH1. Het
gen TREX1 codeert voor het enzym DNase III. Dit enzym is betrokken bij de afbraak
van enkelstrengs DNA. Normaal gesproken vormt DNA een dubbele helix
(dubbelstrengs) en is het alleen tijdens de celdeling enkelstrengs. Sommige virussen
bevatten ook enkelstrengs DNA. De genen RNASEH2A, -B en -C coderen voor drie
onderdelen van het enzymcomplex RNAseH2. Dit enzymcomplex is betrokken bij de
afbraak van RNA, het molecuul dat de genetische code van het DNA afleest. RNA
kan ook van virussen afkomstig zijn.
Het is niet duidelijk hoe deze genetische defecten tot een chronische reactie van het
niet-specifieke afweersysteem leiden. TREX1 is betrokken bij het opruimen van
DNA-fragmenten die in het lichaam terechtkomen na normale celdood. Bij een defect
in TREX1 komen deze fragmenten vrij voor in het lichaam. Hetzelfde geldt voor RNA
fragmenten in het geval van een RNaseH2-defect.
Virussen kunnen zowel DNA als RNA bevatten. Ons niet-specifieke afweersysteem
is erop gericht lichaamsvreemde indringers op te ruimen. Het is mogelijk dat het niet
specifieke afweersysteem de enkelstrengs DNA-fragmenten of RNA-fragmenten
aanziet voor virussen en daardoor gestimuleerd wordt.
Zeldzaamheid
Het syndroom van Aicardi-Goutières is een zeldzame stofwisselingsziekte. Op de
hele wereld zijn enkele honderden patiënten bekend.
Symptomen
De meeste kinderen met Aicardi-Goutières worden normaal geboren. De eerste
verschijnselen van de ziekte komen meestal na een paar weken tot maanden aan
het licht. Ze zijn snel geïrriteerd, hebben onverklaarbare koortsaanvallen, een
teruggang in hun ontwikkeling en de groei van hun hoofd is vertraagd. Deze
kenmerken duiden op subacute encefalopathie (hersenziekte). Een kleine groep
patiëntjes heeft vanaf de geboorte al klachten die op een aangeboren infectie lijken
te duiden. Zij hebben neurologische klachten, een vergrote lever en milt
(hepatosplenomegalie), verhoogde leverenzymen en te weinig bloedplaatjes
(trombocytopenie). Patiëntjes met Aicardi-Goutières hebben ook vaak
voedingsproblemen, zijn spastisch en maken abnormale oogbewegingen. Al snel
blijkt dat hun hoofdje en hersenen te klein zijn. Soms kunnen patiëntjes last hebben
van epileptische aanvallen. Ongeveer 40% van hen krijgt na verloop van tijd rode,
pijnlijke, jeukende zweren en blaren op de vingers, tenen en oren. De verschijnselen
lijken op die van bevriezing. Soms lijken de huidafwijkingen sprekend op psoriasis.
De ernst van de symptomen en de leeftijd waarop deze zich voordoen, lijkt samen te
hangen met het genetisch defect van de patiënt. Bij een RNaseH2B-defect
openbaart de ziekte zich meestal na ongeveer drie maanden. Wanneer er sprake is
van een TREX1-defect begint de ziekte meestal vóór de geboorte en zijn de
symptomen het ernstigst. Inmiddels zijn er door een nieuwe onderzoeksmethode ook
patiëntjes gediagnosticeerd met mutaties in een van de zeven genen die tot
atypische neurologische en soms veel mildere vormen van deze ziekte leiden. Het is
nog niet bekend welke genetische foutjes welke ziekteverschijnselen veroorzaken.
Patiëntjes zijn vaak, maar niet altijd, zowel lichamelijk als verstandelijk ernstig
gehandicapt. Er is een grote variatie in de ernst van bovengenoemde symptomen. Zo
hebben sommige patiëntjes een veel lichtere verstandelijke handicap en kunnen
andere patiëntjes leren lopen en spreken. Sommige patiënten hebben een normale
intelligentie en maar een geringe motorische beperking. Er is ook verschil in de
snelheid waarmee de ziekte voortschrijdt. Na een paar maanden van opvlamming
van de ziekte, te meten aan de verhoogde IFN-alfaniveaus en het aantal witte
bloedcellen in het hersenvocht, stabiliseert de ziekte meestal.
Diagnose
Naar aanleiding van de symptomen kunnen artsen een vermoeden hebben van de
diagnose. Met een MRI of CT-scan van de hersenen kunnen karakteristieke
kalkafzettingen in de hersenen gevonden worden, evenals afwijkingen van de witte
stof. In het hersenvocht zijn IFN-alfa en/of het aantal witte bloedcellen verhoogd.
Hierdoor wordt de ziekte soms aangezien voor een aangeboren infectie. Dergelijke
infecties moeten worden uitgesloten.
Met een genetische test voor de zeven genen die het syndroom van Aicardi
Goutières kunnen veroorzaken, kan 99% van de gevallen bevestigd worden. In 1%
van de gevallen is er sprake van een nog onbekend genetisch defect.
Het syndroom van Aicardi-Goutières is een erfelijke aandoening. Dit betekent dat ook
broertjes en zusjes van de patiënt de ziekte kunnen hebben. Wanneer het
genetische defect bekend is, kan bij een volgende zwangerschap het ongeboren kind
met prenatale diagnostiek getest worden op de ziekte. Het is niet waarschijnlijk dat
oudere broertjes en zusjes de ziekte hebben, omdat de ziekte zich meestal in het
eerste levensjaar openbaart. Er zijn enkele gevallen bekend waarbij de ziekte pas op
een- of tweejarige leeftijd de eerste klachten veroorzaakte.
