Inleiding
Vanishing White Matter (VWM) is een zeldzame, erfelijke stofwisselingsziekte. Met
‘stofwisseling’ wordt het omzetten en verwerken van stoffen in ons lichaam bedoeld.
Dat is nodig voor de opbouw van weefsels, zoals spieren, botten en organen, en voor
het vrijmaken van energie. De stofwisseling vindt plaats in alle cellen van ons
lichaam, waar enzymen hun werk doen. Als er iets mis is met een enzym, is de
stofwisseling verstoord. Een bepaalde stof kan niet meer worden omgezet en hoopt
zich op in de cel, terwijl het mogelijk belangrijke product te weinig of soms helemaal
niet meer gevormd wordt. Deze situatie kan tot min of meer ernstige klachten leiden.
Dit noemen we een stofwisselingsziekte.
Achtergrond
VWM staat voor vanishing white matter disease. De ziekte heeft zijn naam te danken
aan het verdwijnen van de witte stof in de hersenen. De witte stof vormt het
geleidingssysteem van de hersenen. ‘Boodschappen’ worden gegenereerd in
zenuwcellen en moeten doorgegeven worden aan andere delen van de hersenen of
het lichaam. Het doorgeven verloopt via de witte stof. De term ‘vanishing white matter
disease’ betekent letterlijk ‘ziekte van de verdwijnende witte stof’. De ziekte werd in
de afgelopen 40 jaar bij herhaling beschreven door neuropathologen, die de
hersenen van overleden patiënten onderzochten. De ziekte werd pas echt bekend
tussen 1991 en 1998, toen de kenmerkende MRI-bevindingen in meerdere artikelen
werden beschreven. Vanaf die tijd was het mogelijk de diagnose door middel
van MRI-onderzoek te stellen en werden veel meer patiënten gediagnosticeerd.
Uiteindelijk is gebleken dat vanishing white matter disease één van de vaakst
voorkomende ziekten van de witte stof bij kinderen is. De oorzaak van VWM ligt in
een fout in de eiwitproductie.
Eiwitten
Het menselijk lichaam bestaat voor een belangrijk deel uit eiwitten. Er zijn een
heleboel soorten eiwitten. Sommige daarvan zijn bouwstoffen die bijvoorbeeld
zorgen voor stevigheid in spieren en kraakbeen. Zij zijn daarmee belangrijk voor de
structuur van het lichaam en alle onderdelen. Weer andere eiwitten hebben
essentiële functies in het lichaam. Dat zijn bijvoorbeeld enzymen of transporteiwitten.
Eiwitten zijn zo belangrijk dat er zonder eiwitten geen leven kan bestaan.
Eiwitproductie
De eiwitten in onze voeding zijn meestal niet direct door het lichaam te gebruiken. Ze
worden eerst afgebroken tot kleinere onderdelen, de aminozuren. Met die
aminozuren kan het lichaam naar behoefte alle eiwitten maken die het nodig heeft.
Het bouwplan voor al die eiwitten ligt vast in het DNA. Voor elk eiwit is er een stukje
van dat DNA: een gen. Het vertalen van een gen naar een eiwit verloopt in
verschillende stappen. Eerst wordt het DNA gekopieerd naar RNA, dat vervolgens
gebruikt wordt als blauwdruk om het eiwit daadwerkelijk te maken. RNA is dus een
soort boodschapper tussen het DNA in de celkern en de eiwitproductie die elders in
de cel plaatsvindt.
De cel begint niet zomaar met het maken van een eiwit zodra er een RNA is
gearriveerd. Daarvoor is een soort startschot nodig, de zogenaamde ’translatie
initiatie’. Dit is belangrijk om te zorgen dat er niet te veel, maar ook niet te weinig
eiwitten worden gemaakt. Bijvoorbeeld, tijdens actieve groei moet de eiwitproductie
hoog zijn, omdat een lichaam in de groei veel eiwitten nodig heeft, zowel bouwstoffen
als enzymen. Bij kinderen die in de groei zijn, is de translatie initiatie dus actief.
Maar soms is het nodig om de eiwitproductie tijdelijk op een laag pitje te zetten.
Bijvoorbeeld tijdens koorts. Dan bestaat het gevaar dat eiwitten gaan klonteren. Denk
maar aan het bakken van vlees of een eitje: door de hogere temperatuur verandert
het eiwit van structuur. Dat klonteren zorgt in het lichaam voor beschadigingen van
weefsels en organen en moet dus voorkomen worden. Als beschermende maatregel
remt het lichaam bij koorts de translatie initiatie, zodat er bijna geen eiwitten meer
worden geproduceerd. Ook tijdens andere vormen van lichamelijke stress (dus niet
geestelijke stress) moet de eiwitproductie omlaag, omdat deze veel energie kost. De
energie moet eerst aan herstel van de stress besteed worden en niet aan het maken
van nieuwe eiwitten.
Translatie initiatie
De translatie initiatie is een proces dat ook weer door verschillende eiwitten
(enzymen) wordt geregeld. Twee enzymen zijn met name belangrijk. Het ene, eIF2,
initieert de translatie, en het andere, eIF2B, zorgt dat eIF2 na elke translatie initiatie
ronde weer wordt geactiveerd. Zonder eIF2B blijft eIF2 inactief en gebeurt er niets.
Dus zijn zowel eIF2 als eIF2B onmisbaar voor de productie van elk eiwit in het
lichaam.
Het lichaam regelt de hoeveelheid eiwit die wordt gemaakt, door iets te veranderen
aan eIF2. Door die verandering blijven eIF2 en eIF2B aan elkaar plakken, waardoor
ze inactief worden. Dus hoe meer eIF2 is veranderd, des te minder eiwit er
geproduceerd wordt.
De eiwitproductie moet vooral verminderd of stopgezet worden onder
omstandigheden van stress voor het lichaam, zoals infecties, koorts en trauma.
Onder die omstandigheden regelt het lichaam normaal gesproken dat eIF2 wordt
veranderd waardoor de translatie initiatie inactief wordt.
Storingen in de translatie initiatie
Translatie initiatie is voor het lichaam dus een zeer belangrijk proces. Zonder
eiwitproductie is er geen leven. Het is ook een probleem als de eiwitproductie niet
meer nauwkeurig geregeld kan worden.
Er zijn twee ziekten waarbij het translatie initiatie proces verstoord is: VWM en het
Wolcott-Rallison syndroom. Bij het Wolcott-Rallison syndroom is het enzym stuk, dat
moet regelen dat eIF2 wordt veranderd bij lichamelijke stress. Dat betekent dat de
eiwitproductie niet gestopt kan worden. Bij VWM zit er een fout in het enzym eIF2B,
waardoor dit enzym niet goed werkt. Het gevolg is dat de translatie initiatie
verminderd is en waarschijnlijk ook niet meer goed geregeld wordt.
VWM komt veel vaker voor dan het Wolcott-Rallison syndroom en wordt in deze tekst
nader beschreven.
Het defecte enzym bij VWM
De oorzaak ligt in een fout in het enzym eIF2B, waardoor er onvoldoende eIF2B
activiteit is. Er kunnen verschillende foutjes optreden, omdat het enzym uit vijf
onderdelen bestaat. Elk onderdeel wordt gecodeerd door een eigen gen. Dus er zijn
vijf genen zijn voor VWM. Welk gen ook foutjes bevat, het resultaat is dezelfde
ziekte: VWM.
Als het eIF2B enzym helemaal niet werkt, kan er geen leven bestaan. Dat betekent
dat bij patiënten met VWM de activiteit van eIF2B wel verminderd is, maar bij lange
na geen nul is. Dat is ook te zien aan de foutjes in de VWM genen: het zijn kleine
foutjes.
Die kleine foutjes veroorzaken al een ernstige ziekte. Als de foutjes wat erger
worden, wordt de ziekte ook erger. Grotere fouten leiden zeer waarschijnlijk tot
overlijden vóór de geboorte met een spontane miskraam. Grote fouten, die ertoe
leiden dat eIF2B helemaal geen activiteit meer heeft, komen niet voor, omdat een
bevruchte eicel met twee grote fouten (‘nul-mutaties’) niet overleeft.
Zeldzaamheid
VWM is een relatief zeldzame ziekte. Naar ervaring is het vóórkomen ongeveer 1-2
op 100.000 levendgeboren kinderen in België. Dat betekent dat er jaarlijks ongeveer
2-4 kinderen worden geboren met deze aandoening. Waarschijnlijk is deze schatting
te laag omdat kinderen met een ernstige vorm van VWM kort na hun geboorte
kunnen overlijden, zonder dat de diagnose bekend is. De artsen kunnen bijvoorbeeld
ten onrechte denken dat het overlijden het gevolg is van zuurstofgebrek. Daarnaast
zullen sommige oudere kinderen overlijden onder de onterechte diagnose
‘hersenontsteking’. Daarom wordt geschat dat het werkelijke vóórkomen van VWM
tenminste 1 op de 40.000 levendgeboren kinderen is.
Symptomen
VWM kan door verschillende foutjes in de genen voor eIF2B worden veroorzaakt,
waardoor de ernst van de ziekte ook verschillend kan zijn.
Bij de ernstigste vormen van VWM hebben kinderen hebben al verschijnselen bij of
kort na de geboorte. Dan is het meestal niet alleen een hersenziekte, maar zijn er
ook problemen van de ogen (staar), lever en nieren. Deze kinderen hebben ernstige
epilepsie en weinig of geen ontwikkeling. Meestal hebben zij problemen met slikken
en ademhalen. Zij overlijden vaak kort na hun geboorte.
Er bestaan ook veel mildere vormen van VWM. Daarbij treden de eerste
verschijnselen pas op vroege of latere volwassen leeftijd op. Vaak zijn de
verschijnselen dan verlies van intellectuele vaardigheden en psychiatrische
verschijnselen, maar al snel komen er ook motorische verschijnselen bij. Bij vrouwen
blijft de menstruatie vaak al op jonge leeftijd weg; bij sommige vrouwen komt de
menstruatie nooit op gang. De patiënten met een laat begin van de ziekte overleven
meestal vele jaren.
Verreweg de meeste patiënten met VWM ontwikkelen de eerste verschijnselen op
jonge kinderleeftijd, tussen de 3 en 6 jaar. De meeste kinderen zijn aanvankelijk
normaal, niet te onderscheiden van leeftijdsgenootjes. Sommigen zijn een beetje
langzamer in hun ontwikkeling, maar niet verontrustend.
Meestal ontstaan de eerste duidelijke verschijnselen na een koortsende ziekte of
nadat een kind op zijn hoofd valt. Dat hoeft helemaal geen harde val te zijn. In dat
geval zijn er meteen na de val symptomen van VWM. Een kind valt bijvoorbeeld van
de trap en wordt niet meer goed wakker. Of een kind valt van z’n fietsje en kan
ineens niet meer goed lopen. Meestal wordt het kind dan naar de Spoedeisende
Hulp gebracht en daar wordt gedacht aan een bloeding in het hoofd. Er wordt een
hersenscan gemaakt en tot ieders verbijstering wordt er geen bloeding gevonden,
maar uitgebreide afwijkingen van de witte stof van de hersenen.
Bij een koortsende ziekte gaat het wat langzamer. Een kind krijgt bijvoorbeeld een
verkoudheid met een beetje koorts. In de loop van enkele dagen verliest het kind
dan motorische vaardigheden. Hij of zij wil niet meer lopen, ligt op de bank en doet
niets meer. Het kind wordt geïrriteerd en vervolgens slap en suf. Meestal volgt dan
opname, vaak op de intensive care afdeling. Nogal wat kinderen raken in coma,
terwijl de oorzaak van het coma onduidelijk is. De infectie is dan al lang over. Heel
langzaam herstellen de kinderen, maar ze komen nooit meer op het oude niveau.
Over de jaren gaan de motorische vaardigheden meestal langzaam achteruit en
raken de kinderen in een rolstoel. De periodes van snelle achteruitgang kunnen
blijven terug komen. Sommige kinderen overlijden al met een paar maanden na de
eerste verschijnselen. Andere patiënten leven tientallen jaren.
Diagnose
De diagnose VWM wordt in de eerste plaats met een MRI van de hersenen gesteld.
De MRI toont dat de witte stof van de hersenen uitgebreid is aangedaan. Daarnaast
toont de MRI dat de witte stof in toenemende mate verdwijnt.
De diagnose wordt definitief bevestigd met DNA onderzoek. Omdat er vijf genen voor
VWM zijn, is het genetische onderzoek tijdrovend.
