Inleiding
Argininosuccinaat lyase deficiëntie is een zeldzame, erfelijke stofwisselingsziekte.
Met ‘stofwisseling’ wordt het omzetten en verwerken van stoffen in ons lichaam
bedoeld. Dat is nodig voor de opbouw van weefsels, zoals spieren, botten en
organen en voor het vrijmaken van energie. De stofwisseling vindt plaats in alle
cellen van ons lichaam, waar enzymen hun werk doen. Als er iets mis is met een
enzym, is de stofwisseling verstoord. Een bepaalde stof kan niet meer worden
omgezet en hoopt zich op in de cel, terwijl het mogelijk belangrijke product te weinig
of soms helemaal niet meer gevormd wordt. Deze situatie kan tot min of meer
ernstige klachten leiden. Dit noemen we een stofwisselingsziekte.
Achtergrond
Eiwitten en aminozuren
In onze voeding kunnen we drie verschillende soorten voedingsstoffen
onderscheiden: vetten, koolhydraten (suikers) en eiwitten. Er zijn een heleboel
verschillende soorten eiwitten. Ze zitten bijvoorbeeld in vlees, melkprodukten, brood
en andere graanprodukten, en peulvruchten.
Eiwitten worden op allerlei plaatsen in het lichaam gebruikt. Allereerst zijn ze een
bouwstof voor spieren en geven ze stevigheid aan de huid en de botten. Veel
eiwitten zijn betrokken bij de opname en verwerking van andere stoffen in het
lichaam. Hormonen zijn gemaakt van eiwitten, net als antistoffen, die door het
immuunsysteem worden gemaakt om virussen en bacteriën op te ruimen.
Voor al die verschillende functies zijn verschillende eiwitten nodig. Die krijgen we niet
allemaal kant en klaar binnen via de voeding. In ons lichaam worden de eiwitten die
we eten eerst afgebroken. Daarna maakt het lichaam er precies die eiwitten van die
het nodig heeft.
Alle verschillende eiwitten zijn opgebouwd uit een beperkt aantal bouwstenen, de
aminozuren. Je zou eiwitten kunnen vergelijken met kralenkettingen. Er zijn twintig
verschillende soorten kralen (de aminozuren), waarmee je bijna oneindig veel
verschillende kettingen kunt rijgen. Alle eiwitten die het lichaam binnenkrijgt met de
voeding, worden dus eerst afgebroken tot aminozuren, waarna het lichaam er nieuwe
eiwitten van ‘rijgt’.
Naast eiwitten , vetten en koolhydraten bevat onze voeding ook mineralen en
vitamines. Bij een eiwit beperkt dieet kan er bijvoorbeeld een te kort aan vit D
ontstaan. Het voert te ver om de rol van alle vitamines en mineralen te bespreken,
uw arts en diëtiste controleert dit en adviseren eventueel extra gebruik hiervan.
Ureumcyclus
Ook Aminozuren kunnen weer in kleinere onderdelen opgesplitst worden. Eén van
die onderdelen is ammoniak. Op zichzelf is dat een giftige stof, maar als onderdeel
van een aminozuur niet. We maken ammoniak in het afbraakprces van seiwitten en
aminozuren . en soms via medicijnen. Ook wordt ammoniak gevormd in het lichaam
zelf. Bacteriën in de darmen produceren het en in de cellen ontstaat ammoniak in
verschillende reacties waarin aminozuren afgebroken of bewerkt worden. Ook is
ammoniak een afvalproduct van de spieren als die een zware inspanning leveren.
Alle ammoniak komt in het bloed terecht. Normaal gesproken wordt ammoniak door
de lever uit het bloed verwijderd. Dat gebeurt in een serie van chemische reacties die
de ureumcyclus wordt genoemd. Het schadelijke ammoniak wordt daarbij omgezet in
het onschadelijke ureum, dat uitgeplast kan worden. Een defect in één van de
enzymen van de ureumcyclus, maakt dat dit opruimproces ergens stokt. De hoge
ammoniakconcentraties in het bloed van patiënten met zo’n defect veroorzaken
verschillende ziekteverschijnselen. Hoewel het bij elk van deze ziekten een
ander enzym is dat niet werkt, lijken ze veel op elkaar wat betreft de symptomen.
Wat argininosuccinaat lyase deficiëntie wel onderscheidt van de andere ureumcyclus
defecten is dat er naast ammoniak ook argininobarnsteenzuur zicht ophoopt, de stof
waar de stofwisselingsziekte vroeger naar werd vernoemd.
Het defecte of ontbrekende enzym
Bij argininosuccinaat lyase deficiëntie ontbreekt het enzym argininosuccinaat lyase,
waardoor de ureumcyclus niet meer werkt. Doordat de ontgifting van het lichaam dan
verstoord is, ontstaan allerlei klachten.
Zeldzaamheid
Argininosuccinaat lyase deficiëntie is een zeldzame stofwisselingsziekte, waarvan
niet precies bekend is hoe vaak die precies in Nederland voorkomt. Er zijn slechts
tien tot twintig patiënten ( kinderen en volwassenen) bekend.
Andere ureumcyclusdefecten
Veel ureumcyclusdefecten hebben dezelfde kenmerken als CPS deficiëntie. De
namen van de andere ziekten in deze categorie zijn:
Carbamoyl fosfaat synthetase (CPS) deficiëntie
N-acetyl glutamaat synthetase (NAGS) deficiëntie
Ornithine transcarbamylase (OTC) deficiëntie
Argininosuccinaat synthetase deficiëntie
Arginase deficiëntie
Symptomen
De symptomen van de verschillende ureumcyclusdefecten vertonen zulke sterke
overeenkomsten dat het niet mogelijk is om enkel op grond van de symptomen het
ziektebeeld te benoemen. Tussen patiënten zijn er echter wel grote verschillen in de
ernst van de symptomen. Ook is er onderscheid te maken tussen vroeg- en laat
uitende varianten.
Neonataal optredende ureumcyclusdefecten
Bij deze patiënten treden de eerste ziekteverschijnselen al op in de eerste dagen na
de geboorte. Vaak komen ze met acute problemen op de neonatale intensive care
afdeling terecht. Helaas overleven veel patiënten die eerste ontregeling niet.
Degenen die wel overleven, kunnen bij elke verkoudheid het risico lopen om opnieuw
te ontregelen. Dan kunnen de hieronder beschreven symptomen voorkomen. Met
een aangepast dieet kan de kans op ontregelingen worden verminderd (zie
‘Behandeling’).
Later optredende varianten
Bij sommige patiënten treden de ziekteverschijnselen die horen bij een defect in de
ureumcyclus, pas op na ‘metabole stress’, zoals een infectie of ziekte met koorts.
Ook zij kunnen dan de hieronder beschreven symptomen vertonen. De behandeling
met een dieet kan de kans op verdere ontregelingen verlagen.
Milde varianten van de ziekte
Sommige patiënten met een ureumcyclusdefect hebben zulke milde verschijnselen
dat ze met een dieet alleen vrijwel geen klachten hebben.
De volgende symptomen kunnen in meer of mindere mate voorkomen. Ook als de
patiënten behandeld worden, kan ziekte (koorts bij griep of na een vaccinaties) of
spanning (verjaardag, Sinterklaas mt name bij de kinderen) de oorzaak zijn van een
ontregeling, waarbij de symptomen van hun ziekte optreden.
Gebrek aan eetlust
Kenmerkend voor het begin van een ontregeling bij patiënten met een
ureumcyclusdefect, is het verlies van eetlust. Vaak gaat dat gepaard met braken en
de hieronder genoemde sufheid. In het algemeen hebben patiënten ook een afkeer
van voedsel waar veel eiwit in zit. Dat kan leiden tot voedingsproblemen met spugen
en voedselweigering, ondervoeding en een vertraagde groei.
Sufheid
Ontregelde patiënten zijn vaak slaperig en suf, willen niets en reageren nauwelijks op
hun omgeving. Die sufheid kan overgaan in een coma en zonder behandeling zelfs
leiden tot plotselinge dood. Andere patiënten kunnen juist weer reageren met
prikkelbaarheid, gedragproblemen of vreemd gedrag. Bij later optredende varianten
kunnen vooral de gedragsveranderingen of zelfs psychiatrische verschijnselen op de
voorgrond staan.
Aanvallen en spierspanning
Vooral jonge kinderen kunnen last hebben van (epileptische) aanvallen. Ze kunnen
daarnaast erg gespannen spieren hebben, of juist heel slap zijn. Vaak zijn de
kinderen prikkelbaar en hebben ze een coördinatiestoornis (ataxie).
Mentale effecten en gedrag
Veel patiënten houden hersenschade over aan met name de eerste ontregeling.
Meestal hebben ze een achterstand in hun verstandelijke ontwikkeling. Er kunnen
ook gedragsstoornissen zijn. Vooral oudere kinderen kunnen last krijgen van
psychotische wanen en autistisch gedrag. Ook kunnen ze hallucinaties hebben.
Orgaanfalen
Door zuurvergiftigingen kunnen de organen van deze patiënten aangetast raken.
Sommige patiënten hebben een vergrote lever. Ook leverschade (cirrhose), nierfalen
en longbloedingen komen voor.
Overig
Overige symptomen zijn: donkere vlekken in het gezichtsveld,
bloedcirculatiestoornissen en fragiel haar en kale plekken (vooral bij
argininobarnsteenacidurie). Ook kunnen (jonge) kinderen last hebben van
hyperventileren.
Diagnose
De symptomen zijn een eerste indicatie voor de diagnose. Zodra een kind met deze
symptomen wordt opgenomen in het ziekenhuis, start men met een acute
behandeling. Tijdens die behandeling moet bloedonderzoek snel duidelijk maken of
het gaat om een ureumcyclusdefect of een ander type metabole of
stofwisselingsziekte . Bij ureumcyclusdefecten zijn de ammoniakspiegels in het bloed
erg verhoogd. Vaak zit er ook een verhoogde hoeveelheid aan aminozuren: alanine
en glutamine in het bloed. Als uit het eerste onderzoek blijkt dat de patiënt een
ureumcyclusdefect heeft, wordt nader onderzocht welk defect het is. De diagnose
kan gesteld worden op grond van het precieze patroon van aminozuren in het bloed.
Daarna zal deze diagnose vaak met mutatieanalyse bevestigd moeten worden.
Daarbij wordt onderzocht welke genetische afwijking de patiënt precies heeft.
Het onderzoek naar aminozuren is in de meeste laboratoria een standaard onderdeel
van het metabole bloedonderzoek. Sommige patiënten komen bij de kinderarts met
minder duidelijke of mildere symptomen. Zij worden via zo’n standaardonderzoek
vaak alsnog gevonden.
Prenatale diagnose
In sommige gevallen kan bij een ongeboren kind de ziekte argininosuccinaat lyase
deficiëntie worden vastgesteld door middel van prenatale diagnose. Dat gebeurt over
het algemeen alleen als er eerder kind in het gezin de ziekte bleek te hebben.
Onderzoek door middel van een vlokkentest mogelijk.
