Inleiding:
Isovaleriaanacidurie is een zeldzame, erfelijke stofwisselingsziekte. Met
‘stofwisseling’ wordt het omzetten en verwerken van stoffen in ons lichaam bedoeld.
Dat is nodig voor de opbouw van weefsels, zoals spieren botten en organen en voor
het vrijmaken van energie. De stofwisseling vindt plaats in alle cellen van ons lichaam,
waar enzymen hun werk doen. Als er iets mis is met een enzym, is de stofwisseling
verstoord. Een bepaalde stof kan niet meer worden omgezet en hoopt zich op. En de
stof waarin die bepaalde stof normaal wordt omgezet, wordt minder geproduceerd.
Als het ophopen of het onvoldoende produceren van een bepaalde stof tot klachten
leidt, noemen we het een stofwisselingsziekte.
Achtergrond
Eiwitten en aminozuren
In onze voeding kunnen we drie verschillende soorten voedingsstoffen
onderscheiden: vetten, koolhydraten (suikers) en eiwitten. Er zijn een heleboel
verschillende soorten eiwitten. Ze zitten bijvoorbeeld in vlees, melkprodukten, brood
en andere graanprodukten, en peulvruchten.
Eiwitten worden op allerlei plaatsen in het lichaam gebruikt. Allereerst zijn ze een
bouwstof voor spieren en geven ze stevigheid aan de huid en de botten. Veel
eiwitten zijn betrokken bij de opname en verwerking van andere stoffen in het
lichaam. Hormonen zijn gemaakt van eiwitten, net als antistoffen, die door het
immuunsysteem worden gemaakt om virussen en bacteriën op te ruimen.
Voor al die verschillende functies zijn verschillende eiwitten nodig. Die krijgen we niet
allemaal kant en klaar binnen via de voeding. In ons lichaam worden de eiwitten die
we eten eerst afgebroken. Daarna maakt het lichaam er precies die eiwitten van die
het nodig heeft.
Alle verschillende eiwitten zijn opgebouwd uit een beperkt aantal bouwstenen, de
aminozuren. Je zou eiwitten kunnen vergelijken met kralenkettingen. Er zijn twintig
verschillende soorten kralen (de aminozuren), waarmee je bijna oneindig veel
verschillende kettingen kunt rijgen. Alle eiwitten die het lichaam binnenkrijgt met de
voeding, worden dus eerst afgebroken tot aminozuren, waarna het lichaam er nieuwe
eiwitten van ‘rijgt’.
Vertakte keten aminozuren
De twintig verschillende aminozuren zijn heel verschillend van vorm. Sommige
bestaan zelf weer uit een vertakte keten van kleinere onderdelen. Deze aminozuren
(leucine, isoleucine en valine) noemen we vertakte keten aminozuren. Als er via de
voeding meer van deze aminozuren binnenkomen dan nodig is voor een gezonde
groei of onderhoud van de weefsels, worden ze afgebroken in kleinere onderdelen.
Die worden weer gebruikt als energieleverancier of bouwstof voor de cel.
Die afbraak gebeurt in een tiental stappen, waarbij verschillende enzymen betrokken
zijn. Als één van die enzymen niet werkt of ontbreekt, stapelen de tussenproducten
zich op. Dat zijn allemaal zogenoemde ‘organische zuren’, die zich ophopen in de
cellen of via een alternatieve route worden afgebroken tot stoffen die schadelijk zijn,
met name voor de hersenen en het zenuwstelsel.
Omdat de organische zuren ook in het bloed en de urine terecht komen, spreken we
bij deze ziekten van ‘organische acidurieën’ (organisch zuur in urine) of ‘organische
acidemieën’ (organisch zuur in bloed). Hoewel het bij elk van deze ziekten een
ander enzym is dat niet werkt, lijken ze veel op elkaar wat betreft de symptomen. Dat
geldt met name voor de klassieke organische acidurieën: Maple Syrup Urine Disease
(MSUD), isovaleriaanacidurie, propionacidurie en methylmalonacidurie.
Er zijn nog meer stofwisselingsziekten waarvan de naam eindigt op ‘acidurie’ of
‘acidemie’. In feite betekent die vervoeging alleen maar dat er zure stoffen
terechtkomen in de urine (acidurie) en/of in het bloed (acidemie). Alleen als dat het
gevolg is van de afbraak van vertakte keten aminozuren leucine, isoleucine en
valine, spreken we van organische acidurieën en geldt bovenstaand verhaal.
Bijzondere geur
Onbehandelde patiëntjes met isovaleriaancidurie hebben een heel specifieke
lichaamsgeur die aan zweetsokken doet denken.
Het defecte of ontbrekende enzym
Bij patiënten met isovaleriaanacidurie is het enzym iso-valeryl CoA dehydrogenase
niet, of minder goed werkzaam. Daardoor kan het aminozuur leucine niet goed door
het lichaam van isovaleriaan-aciduriepatiënten worden verwerkt.
Zeldzaamheid
Isovaleriaanacidurie is een zeldzame stofwisselingsziekte, maar het is onbekend hoe
vaak de ziekte precies voorkomt. Een schatting van het voorkomen is dan ook
moeilijk te geven, maar naar alle waarschijnlijkheid zijn er minder dan honderd
gevallen bekend op wereld. In België zijn er waarschijnlijk minder dan tien patiënten
bekend.
Andere organische acidurieën
Veel organische acidurieën hebben dezelfde kenmerken als isovaleriaanacidurie. De
namen van de andere ziekten in deze categorie zijn:
MSUD (‘maple syrup urine disease’)
Propionacidurie
Methylmalonacidurie
3-methylcrotonyl glycinurie
Malonacidurie
3-hydroxyisoboterzuurstoornissen: semialdehyde dehydrogenase en 3
hydroxybutyraat dehydrogenase
3-methylglutaconacidurie: type 1 t/m 4
2 Methyl-3 oh- butyryl CoA dehydrogenase
2-methyl vertakte keten acyl-CoA dehydrogenase
mitochondriale acetoacetyl-CoA thiolase
Met name de eerste drie ziekten, zoals al eerder genoemd, vertonen veel
overeenkomsten met isovaleriaanacidurie.
Symptomen
Isovaleriaanacidurie is één van de klassieke organoacidurieën. Hoewel die door
verschillende enzymdefecten worden veroorzaakt, zijn de symptomen van die
klassieke organoacidurieën nagenoeg hetzelfde. Wel is het zo dat er verschillende
vormen zijn te onderscheiden waarin de ziekten zich presenteren. Hieronder worden
die vormen besproken.
Ernstige, neonatale vorm
Kinderen met een ernstige organoacidurie worden meestal zonder problemen
geboren, maar worden als baby binnen enkele dagen ernstig ziek en worden in het
ziekenhuis opgenomen. Zij houden hun voedsel slecht binnen , weigeren voedsel en
spugen veel . Ze zijn slap en slaperig en kunnen zelfs in coma raken. Een
enkele keer krijgen de kinderen sondevoeding en dan nemen de klachten alleen nog
maar toe. Met de juiste behandeling is deze acute ontregeling vaak weer ongedaan
te maken. In sommige gevallen houden patiëntjes er echter wel een beschadiging
aan over. Vaak uit zich dat in een ontwikkelingsachterstand.
Als de diagnose duidelijk is, worden de patiëntjes behandeld met een eiwitbeperkt
dieet en medicijnen (zie ‘Behandeling’). Vaak hebben ze in de eerste twee tot drie
jaar van hun leven ondanks de behandeling veel ontregelingen. Daarbij kunnen ze
ernstig braken, suf zijn, coordinatiestoornissen hebben en zelfs epileptische
aanvallen krijgen. De kinderen zijn slap en ‘afwezig’ en kunnen uiteindelijk in coma
raken. Acute behandeling in het ziekenhuis is dan noodzakelijk. Tijdens zo’n
ontregeling hebben patiënten vaak een opvallende geur, die wel eens wordt
aangeduid als een zweetvoetengeur. Ongeveer de helft van de patiëntjes met de
ernstige neonatale vorm overleeft uiteindelijk de ontregelingen niet en overlijdt op
jonge leeftijd. Na een aantal jaar stabiliseert de ziekte zich meestal enigszins. Veel
patiënten hebben een natuurlijke afkeer van eiwitrijk voedsel. De klachten kunnen
verergeren tijdens infecties, vekoudheden en vaccinaties. Ouders krijgen van de
kinderarts en diëtiste instructies mee om te anticiperen op dit soort periodes van
ziekzijn, bijvoorbeeld door aanpassen dieet of medicatie
Er is weinig bekend over het verloop van de ziekte op de langere termijn. Met name
de invloed die de ziekte -ook mét behandeling- heeft op de verstandelijke
ontwikkeling van het kind is onduidelijk. Hoewel sommige patiëntjes jong komen te
overlijden zijn er ook patiënten die ouder worden en het op hun dieet heel goed doen
en weinig symptomen overhouden.
Intermitterende vorm
Sommige patiënten raken onder normale omstandigheden niet ontregeld door het
eiwit in de voeding. Zij kunnen echter wel ontregeld raken op momenten dat hun
lichaam extra energie nodig heeft, zoals bij infecties of na een vaccinatie. Zo’n
ontregeling kan net zo ernstig zijn als bij patiënten met de neonatale vorm. Daarom
worden ook deze patiënten na de diagnose behandeld met een eiwitbeperkt dieet,
om verdere ontregelingen zoveel mogelijk te voorkomen. Ouders worden ook
geïnstrueerd te anticiperen op periodes van ziekzijn, bijvoorbeeld door aanpassen
dieet of medicatie
Chronische vorm
De patiënten met een meer chronische vorm van organoacidurie worden vaak al
direct bij hun geboorte ontdekt, omdat een eerder broertje of zusje dezelfde ziekte
heeft of eraan overleden is. Deze patiënten worden vanaf hun geboorte al
behandeld, waardoor zij veel minder ontregelingen hebben, die ook minder ernstig
verlopen.
Diagnose
De diagnostiek naar isovaleriaanacidurie is opgenomen in de hielprik. Alle
pasgeborenen in België worden hierop onderzocht. Bij kinderen bij wie de hielprik
afwijkend is, zijn er doorgaans nog geen symptomen van de stofwisselingsziekte.
Daarmee kan de behandeling zo snel mogelijk worden ingezet, zodat schade door
ontregelingen wordt voorkomen.
Ook op latere leeftijd en voor kinderen geboren voor 2007 wordt bij klachten verdacht
voor een organisch zuur syndroom onderzoek verricht. De klinische symptomen van
een organische acidurie zijn voor de meeste kinderartsen voldoende herkenbaar
voor een voorlopige diagnose. Om het precieze defect vast te stellen, moet gericht
laboratoriumonderzoek worden afgewacht. Daarvoor wordt bij de patiënt meestal een
hielprik gedaan en/of bloed afgenomen. Ook wordt de urine van de patiënt
onderzocht. Uit de combinatie van die onderzoeken volgt over het algemeen met
zekerheid de diagnose isovaleriaanacidurie.
DNA onderzoek en enzymdiagnostiek voor prenataal onderzoek
Het is op enkele plaatsen in België mogelijk om via laboratoriumonderzoek de
werkzaamheid van het defecte enzym vast te stellen. Dit is niet nodig voor het
vaststellen van de diagnose, maar gebeurt soms als er een wens is om bij volgende
zwangerschappen prenataal te testen of het ongeboren kindje de ziekte ook heeft.
Om dezelfde reden kan DNA onderzoek gedaan worden bij het patiëntje en zijn/haar
ouders.
Het prenataal onderzoek gebeurt meestal met een vlokkentest of een
vruchtwaterpunctie. Een nadeel van een vruchtwaterpunctie is dat pas vrij laat in de
zwangerschap is vast te stellen of het ongeboren kindje ziek is of gezond.
