Inleiding
Methylmalonacidurie (MMA) is een zeldzame, erfelijke stofwisselingsziekte. Met
‘stofwisseling’ wordt het omzetten en verwerken van stoffen in ons lichaam bedoeld.
Dat is nodig voor de opbouw van weefsels, zoals spieren, botten en organen zoals
de hersenen en voor het vrijmaken van energie. De stofwisseling vindt plaats in alle
cellen van ons lichaam, waar enzymen hun werk doen. Als er iets mis is met een
enzym, is de stofwisseling verstoord. Een bepaalde stof kan niet meer worden
omgezet en hoopt zich op in de cel, terwijl het mogelijk belangrijke product te weinig
of soms helemaal niet meer gevormd wordt. Deze situatie kan tot min of meer
ernstige klachten leiden. Dit noemen we een stofwisselingsziekte.
Achtergrond
Eiwitten en aminozuren
In onze voeding kunnen we drie verschillende soorten voedingsstoffen
onderscheiden: vetten, koolhydraten (suikers) en eiwitten. Er zijn een heleboel
verschillende soorten eiwitten. Ze zitten bijvoorbeeld in vlees, melkprodukten, brood
en andere graanprodukten, en peulvruchten.
Eiwitten worden op allerlei plaatsen in het lichaam gebruikt. Allereerst zijn ze een
bouwstof voor spieren en geven ze stevigheid aan de huid en de botten. Veel
eiwitten zijn betrokken bij de opname en verwerking van andere stoffen in het
lichaam. Hormonen zijn gemaakt van eiwitten, net als antistoffen, die door het
immuunsysteem worden gemaakt om virussen en bacteriën op te ruimen.
Voor al die verschillende functies zijn verschillende eiwitten nodig. Die krijgen we niet
allemaal kant en klaar binnen via de voeding. In ons lichaam worden de eiwitten die
we eten eerst afgebroken. Daarna maakt het lichaam er precies die eiwitten van die
het nodig heeft.
Alle verschillende eiwitten zijn opgebouwd uit een beperkt aantal bouwstenen, de
aminozuren. Je zou eiwitten kunnen vergelijken met kralenkettingen. Er zijn twintig
verschillende soorten kralen (de aminozuren), waarmee je bijna oneindig veel
verschillende kettingen kunt rijgen. Alle eiwitten die het lichaam binnenkrijgt met de
voeding, worden dus eerst afgebroken tot aminozuren, waarna het lichaam er nieuwe
eiwitten van ‘rijgt’. De zogenaamde essentiële aminozuren kun je niet zelf maken en
moet je binnen krijgen via het dieet. Dit geldt voor de niet –essentiele aminozuren
niet, die kan je lichaam zelf maken.
Vertakte keten aminozuren
De twintig verschillende aminozuren zijn heel verschillend van vorm. Sommige
bestaan zelf weer uit een vertakte keten van kleinere onderdelen. Deze aminozuren
(leucine, isoleucine en valine) noemen we vertakte keten aminozuren. Het zijn
essentiële aminozuren. Als er via de voeding meer van deze aminozuren
binnenkomen dan nodig is voor een gezonde groei of onderhoud van de weefsels,
worden ze afgebroken in kleinere onderdelen. Die worden weer gebruikt als
energieleverancier voor de cel.
Die afbraak gebeurt in een tiental stappen, waarbij verschillende enzymen betrokken
zijn. Als één van die enzymen niet werkt of ontbreekt, stapelen de tussenproducten
zich op. Dat zijn allemaal zogenoemde ‘organische zuren’, die zich ophopen in de
cellen of via een alternatieve route worden afgebroken tot stoffen die schadelijk zijn,
met name voor de hersenen en het zenuwstelsel.
Omdat de organische zuren ook in het bloed en de urine terecht komen, spreken we
bij deze ziekten van ‘organische acidemieën’ of ‘organische acidurieën’ Hoewel het
bij elk van deze ziekten een ander enzym is dat niet werkt, lijken ze veel op elkaar
wat betreft de symptomen. Dat geldt met name voor de klassieke acidurieën: MSUD,
isovaleriaanacidurie, propionacidurie en methylmalonacidurie.
Er zijn nog meer stofwisselingsziekten waarvan de naam eindigt op ‘acidurie’ of
‘acidemie’. In feite betekent die vervoeging alleen maar dat er zure stoffen
terechtkomen in de urine (acidurie) en/of in het bloed (acidemie). Alleen als dat het
gevolg is van de afbraak van vertakte keten aminozuren, spreken we van organische
acidurieën en geldt bovenstaand verhaal.
Het defecte of ontbrekende enzym
Bij patiënten met methylamalonacidurie is het enzym methylmalonyl CoA mutase
niet, of minder goed werkzaam. Daardoor kunnen de aminozuren valine en
isoleucine niet goed door het lichaam van MMA-patiënten worden verwerkt.
Zeldzaamheid
Methylmalonacidurie is een zeldzame stofwisselingsziekte, maar het is onbekend
hoe vaak de zioekte precies voorkomt. Een schatting van het voorkomen in België is
dan ook moeilijk te geven, maar er zijn zo’n 35 patiënten met MMA bekend.
Andere organische acidurieën
Veel organische acidurieën hebben dezelfde kenmerken als methylmalonacidurie.
De namen van de andere ziekten in deze categorie zijn:
MSUD (‘maple syrup urine disease’)
Isovaleriaanacidurie
Propionacidurie
3-methylcrotonyl glycinurie
Malonacidurie
3-hydroxyisoboterzuurstoornissen: semialdehyde dehydrogenase en 3
hydroxybutyraat dehydrogenase
3-methylglutaconacidurie: type 1 t/m 4
2 Methyl-3 oh- butyryl CoA dehydrogenase
2-methyl vertakte keten acyl-CoA dehydrogenase
mitochondriale acetoacetyl-CoA thiolase
Met name de eerste drie ziekten vertonen veel overeenkomsten met MMA.
Symptomen
Er zijn twee varianten van de ziekte MMA. Het verschil is of de patiënten wel of niet
reageren op toediening van vitamine B12.
Methylmalonacidurie is één van de klassieke organoacidurieën. Hoewel die door
verschillende enzymdefecten worden veroorzaakt, zijn de symptomen bij klassieke
organoacidurieën nagenoeg hetzelfde. Wel is het zo dat er verschillende mate van
ernst is waarmee de ziekten zich presenteren. Hieronder worden die vormen
besproken.
Ernstige, neonatale vorm
Kinderen met een ernstige organoacidurie worden meestal zonder problemen
geboren, maar komen als baby van enkele dagen oud ernstig ziek in het ziekenhuis
terecht. Zij houden hun voedsel slecht binnen. Ze zijn slap en slaperig en kunnen
zelfs in coma raken. Met de juiste behandeling is deze acute ontregeling vaak weer
ongedaan te maken. In sommige gevallen houden patiëntjes er echter wel een
beschadiging aan over. Vaak uit zich dat in een ontwikkelingsachterstand.
Als de diagnose duidelijk is, worden de patiëntjes behandeld met een eiwitbeperkt
dieet en medicijnen (zie ‘Behandeling’). Vaak hebben ze in de eerste twee tot drie
jaar van hun leven ondanks de behandeling veel ontregelingen. Daarbij kunnen ze
ernstig braken en epileptische aanvallen krijgen. De kinderen zijn slap en ‘afwezig’
en kunnen uiteindelijk in coma raken. Acute behandeling in het ziekenhuis is dan
noodzakelijk. Na een aantal jaar stabiliseert de ziekte zich meestal enigszins. Veel
patiënten hebben een natuurlijke afkeer van eiwitrijk voedsel.
Er wordt steeds meer bekend over het verloop van de ziekte op de langere termijn.
ook mét behandeling- heeft op de verstandelijke ontwikkeling van het kind is sinds
kort in kaart gebracht. Hoewel sommige patiëntjes jong komen te overlijden zijn er
ook patiënten die ouder worden en het op hun dieet goed kunnen doen.
Ongeveer de helft van de patiëntjes met de ernstige neonatale vorm overleeft
uiteindelijk de ontregelingen niet en overlijdt op jonge leeftijd. Momenteel ( sinds
oktober 2019) wordt er met behulp van de hieprik na de geboorte gescreend op MMA
en PA. Jammer genoeg zijn de resultaten van de screening niet altijd bekend vóór de
openbaring van de ziekte. Toch scheelt het krijgen van een snelle diagnose naar
verwachting enorm, doordat snel meer bekend is over de oorzaak van de ziekte bij
de zuigeling.
late onset; presentatie meer dan 1 maand na de geboorte
Sommige patiënten raken onder normale omstandigheden niet ontregeld door het
eiwit in de voeding. Zij kunnen echter wel ontregeld raken op momenten dat hun
lichaam extra energie nodig heeft, zoals bij infecties of na een vaccinatie. Zo’n
ontregeling kan net zo ernstig zijn als bij patiënten met de neonatale vorm. Daarom
worden ook deze patiënten na de diagnose behandeld met een eiwitbeperkt dieet,
om verdere ontregelingen zoveel mogelijk te voorkomen. Er zijn ook patiënten met
een meer chronische organoacidurie die vaak al direct bij hun geboorte zijn ontdekt,
omdat een eerder broertje of zusje dezelfde ziekte heeft of eraan overleden is. Deze
patiënten worden vanaf hun geboorte al behandeld, waardoor zij veel minder
ontregelingen hebben, die ook minder ernstig verlopen.
Wel of niet vitamine B12-responsief
Bij MMA maakt het verschil of de patiëntjes wel of niet goed reageren op vitamine
B12. Degenen die daar goed op reageren, krijgen deze vitamine als medicijn. Over
het algemeen verloopt bij hen de ziekte dan mild.
Degenen met de ongevoelige vorm krijgt de vitB12 ook , maar dan als zeer belangrijk
supplement.
Diagnose
De klinische symptomen van een organische acidurie zijn voor de meeste
kinderartsen voldoende herkenbaar voor een voorlopige diagnose. Om het precieze
defect vast te stellen, moet laboratoriumonderzoek op bloed, worden afgewacht. Ook
wordt de urine van de patiënt onderzocht. Uit de combinatie van die onderzoeken
volgt over het algemeen met zekerheid de diagnose methylmalonacidurie. Om
daarnaast definitief vast te stellen welke vorm van MMA de patiënt heeft (wel of niet
vitamine B12 responsief en type), worden meestal wat huidcellen afgenomen voor
onderzoek.
Er wordt door middel van de hielprik bij alle pasgeborenen gescreend op MMA en
PA. Jammer genoeg zijn de resultaten van de screening niet altijd bekend vóór de
openbaring van de ziekte. Toch scheelt het krijgen van een snelle diagnose naar
verwachting enorm, doordat snel meer bekend is over de oorzaak van de ziekte bij
de zuigeling.
DNA onderzoek en enzymdiagnostiek voor prenataal onderzoek Het is mogelijk om
via laboratoriumonderzoek de werkzaamheid van het defecte enzym vast te stellen.
Dit is niet nodig voor het vaststellen van de diagnose, maar gebeurt soms als er een
wens is om bij volgende zwangerschappen prenataal te testen of het ongeboren
kindje de ziekte ook heeft. Om dezelfde reden kan DNA onderzoek gedaan worden
bij het patiëntje en zijn/haar ouders. Het prenataal onderzoek gebeurt meestal met
een vlokkentest of een vruchtwaterpunctie. Een nadeel van een vruchtwaterpunctie
is dat pas vrij laat in de zwangerschap is vast te stellen of het ongeboren kindje ziek
is of gezond.
