Introduction
La méthylmalonacidurie (MMA) est une maladie métabolique rare et héréditaire. Le
métabolisme fait référence à la conversion et au traitement des substances dans notre
corps. Il est nécessaire pour la construction de tissus tels que les muscles, les os et les
organes comme le cerveau et pour libérer de l’énergie. Le métabolisme a lieu dans toutes les
cellules de notre corps, où les enzymes font leur travail. Si une enzyme présente un
problème, le métabolisme est perturbé. Une certaine substance ne peut plus être convertie
et s’accumule dans la cellule, tandis que le produit éventuellement important n’est pas assez
formé ou parfois pas du tout. Cette situation peut donner lieu à des plaintes plus ou moins
graves. Nous appelons cela une maladie métabolique.
Contexte
Protéines et acides aminés
Nous pouvons distinguer trois types de nutriments dans notre alimentation : les graisses, les
glucides (sucres) et les protéines. Il existe de nombreux types de protéines. On les trouve
dans la viande, les produits laitiers, le pain et autres céréales, et les légumineuses.
Les protéines sont utilisées à de nombreux endroits du corps. Tout d’abord, ils sont un
matériau de construction pour les muscles et ils donnent de la force à la peau et aux os. De
nombreuses protéines sont impliquées dans l’absorption et le traitement d’autres
substances dans l’organisme. Les hormones sont faites de protéines, tout comme les
anticorps, qui sont fabriqués par le système immunitaire pour nettoyer les virus et les
bactéries.
Toutes ces différentes fonctions nécessitent des protéines différentes qui ne sont pas toutes
facilement disponibles dans notre alimentation. Dans notre corps, les protéines que nous
mangeons sont d’abord décomposées. Ensuite, l’organisme les transforme en protéines dont
il a besoin.
Les différentes protéines sont toutes composées d’un nombre limité d’éléments constitutifs,
les acides aminés. Vous pourriez comparer les protéines à des chaînes de perles. Il existe
vingt sortes de perles différentes (les acides aminés), avec lesquelles on peut enfiler presque
infiniment de chaînes différentes. Toutes les protéines que le corps obtient par
l’alimentation sont d’abord décomposées en acides aminés, après quoi le corps « enfile » de
nouvelles protéines. Les acides aminés dits essentiels ne peuvent pas être fabriqués par
l’organisme et doivent être ingérés par le biais de l’alimentation. Cela ne s’applique pas aux
acides aminés non essentiels, que le corps peut fabriquer lui-même.
Acides aminés à chaîne ramifiée
Les vingt acides aminés différents sont de forme très différente. Certains sont constitués
d’une chaîne ramifiée de pièces plus petites. Ces acides aminés (leucine, isoleucine et valine)
sont appelés acides aminés à chaîne ramifiée. Ce sont des acides aminés essentiels. Si
l’alimentation fournit plus de ces acides aminés que ce qui est nécessaire pour une
croissance saine ou l’entretien des tissus, ils sont décomposés en composants plus petits.
Ceux-ci sont ensuite utilisés comme fournisseurs d’énergie pour la cellule.
Cette décomposition se fait en dix étapes, dans lesquelles plusieurs enzymes sont
impliquées. Si l’une de ces enzymes ne fonctionne pas ou est manquante, les produits
intermédiaires s’accumulent. Ce sont tous des « acides organiques », qui s’accumulent dans
les cellules ou sont décomposés par une autre voie en substances nocives, notamment pour
le cerveau et le système nerveux.
Comme les acides organiques se retrouvent également dans le sang et l’urine, ces maladies
sont appelées « acidémies organiques » ou « aciduries organiques ». Bien que chacune de ces
maladies ait une enzyme différente qui ne fonctionne pas, elles sont très similaires en
termes de symptômes. Cela est particulièrement vrai pour les aciduries classiques : MSUD,
acidurie isovalérienne, acidurie propionique et méthylmalonacidurie.
Il existe d’autres maladies métaboliques dont le nom se termine par « acidurie » ou
« acidémie ». En fait, cette conjugaison signifie simplement que les substances acides se
retrouvent dans l’urine (acidurie) et/ou dans le sang (acidémie). Ce n’est que lorsque cela
résulte de la dégradation d’acides aminés à chaîne ramifiée que l’on parle d’acidurie
organique et que l’histoire ci-dessus s’applique.
L’enzyme défectueuse ou manquante
Chez les patients atteints de méthylamalonacidurie, l’enzyme méthylmalonyl CoA mutase
n’est pas, ou moins, efficace. En conséquence, les acides aminés valine et isoleucine ne
peuvent pas être correctement traités par le corps des patients atteints de MMA.
Rareté
La méthylmalonacidurie est une maladie métabolique rare, mais sa fréquence est inconnue.
Il est donc difficile de donner une estimation de sa présence en Belgique, mais on connaît
une trentaine de patients atteints de MMA.
Autres aciduries organiques
De nombreuses aciduries organiques ont les mêmes caractéristiques que la
méthylmalonacidurie. Les noms des autres maladies de cette catégorie sont :
MSUD (« maladie urinaire du sirop d’érable »)
Acidurie isovalérienne
Propionaciduria
3-méthylcrotonyl glycinurie
Malonaciduria
Troubles liés à l’acide 3-hydroxyisobutyrique : semialdéhyde déshydrogénase et 3
hydroxybutyrate déshydrogénase
3-méthylglutaconacidurie : type 1 à 4
2 méthyl-3 oh- butyryl CoA déshydrogénase
Acyl-CoA déshydrogénase à chaîne ramifiée 2-méthyle
Acétoacétyl-CoA thiolase mitochondriale
Les trois premières maladies présentent de nombreuses similitudes avec le MMA.
Symptômes
Il existe deux grandes subdivisions de la maladie MMA. La différence réside dans le fait que
les patients répondent ou non à l’administration de la vitamine B12.
En outre, il existe plusieurs subdivisions/types (A-M).
La méthylmalonacidurie est l’une des organoaciduries classiques. Bien qu’ils soient causés
par des défauts enzymatiques différents, les symptômes des organoaciduries classiques sont
pratiquement les mêmes. Cependant, les maladies présentent des degrés de gravité
différents.
Forme néonatale sévère
Les enfants atteints d’une grave acidurie organique naissent généralement sans problème,
mais finissent à l’hôpital à l’âge de quelques jours, gravement malades. Ils gardent mal leur
nourriture. Ils sont faibles et somnolents et peuvent même tomber dans le coma. Avec le
bon traitement, ce trouble aigu peut souvent être inversé. Dans certains cas, cependant, les
patients gardent des dommages irréversibles. Cela se manifeste souvent par un retard de
développement.
Une fois le diagnostic établi, les patients sont traités avec un régime alimentaire et des
médicaments à teneur réduite en protéines (voir « Traitement »). Malgré le traitement, ils
présentent souvent de nombreux troubles au cours des deux ou trois premières années de
leur vie. Ils peuvent vomir abondamment et avoir des crises d’épilepsie. Les enfants sont
faibles et « distraits » et peuvent tomber dans le coma. Un traitement aigu à l’hôpital est alors
nécessaire. Après quelques années, la maladie se stabilise généralement. De nombreux
patients ont une aversion naturelle pour les aliments riches en protéines.
On en sait de plus en plus sur l’évolution de la maladie à long terme. Des recherches menées
dans le monde entier, principalement aux États-Unis – également avec des traitements – ont
récemment permis de cartographier le développement mental de l’enfant. Bien que certains
patients meurent jeunes, il y a aussi des patients qui vieillissent et qui peuvent bien se
débrouiller avec leur régime alimentaire.
Environ la moitié des patients atteints de la forme néonatale sévère ne survivent pas aux
troubles et meurent à un jeune âge. Actuellement (depuis octobre 2019), le dépistage de la
MMA et de l’AP se fait après la naissance à l’aide du test de Guthrie. Malheureusement, les
résultats du dépistage ne sont pas toujours connus avant la révélation de la maladie.
Néanmoins, l’obtention d’un diagnostic rapide devrait faire une énorme différence en
permettant d’en savoir rapidement plus sur la cause de la maladie chez le nourrisson.
Certains patients ne sont normalement pas perturbés par les protéines de leur alimentation.
Cependant, ils peuvent souffrir de perturbations à des moments où leur corps a besoin
d’énergie supplémentaire, comme pendant les infections ou après une vaccination. Une telle
perturbation peut être tout aussi grave que chez les patients atteints de la forme néonatale.
Pour cette raison, ces patients sont également traités avec un régime à teneur réduite en
protéines après le diagnostic afin de prévenir autant que possible d’autres troubles. Il y a
aussi des patients souffrant d’organoacidurie plus chronique, qui sont souvent découverts à
la naissance parce qu’un frère ou une sœur plus âge(e) a la même maladie ou en est mort(e).
Ces patients sont traités dès la naissance et présentent donc beaucoup moins de troubles,
qui sont également moins graves.
Réaction ou non à la vitamine B12
Avec la MMA, il est important de savoir si les patients répondent bien à la vitamine B12 ou
non. Ceux qui y répondent bien reçoivent cette vitamine sous forme de médicament. En
général, la maladie est bénigne chez ces patients.
Diagnostic
La MMA est détecté par le dépistage de tous les nouveau-nés (test de Guthrie).
Les symptômes cliniques de l’acidurie organique sont suffisamment reconnaissables par la
plupart des pédiatres pour permettre un diagnostic provisoire. Pour déterminer le défaut
exact, il faut attendre les analyses de laboratoire (sang et urine). La combinaison de ces tests
conduit généralement à un diagnostic définitif de méthylmalonacidurie.
Pour déterminer également de manière définitive la forme de MMA dont souffre le patient
(vitamine B12 sensible ou non, quel type), certaines cellules de la peau sont généralement
prélevées pour être examinées.
Recherche sur l’ADN et diagnostics enzymatiques pour les tests prénataux
Il est possible de déterminer l’activité de l’enzyme défectueuse par une analyse de
laboratoire. Cela n’est pas nécessaire pour établir un diagnostic, mais se fait parfois
lorsqu’on souhaite faire subir un test prénatal à l’enfant à naître pour détecter la maladie.
Pour la même raison, des tests ADN peuvent être effectués sur le patient et ses parents.
Le test prénatal est généralement effectué par un prélèvement de villosités choriales ou une
amniocentèse. L’un des inconvénients de l’amniocentèse est qu’il n’est possible de
déterminer qu’à un stade relativement tardif de la grossesse si l’enfant à naître est malade
ou en bonne santé.
