Inleiding
Molybdeen cofactor deficiënties zijn een groep van erfelijke stofwisselingsziektes.
Met ‘stofwisseling’ wordt het omzetten en verwerken van stoffen in ons lichaam
bedoeld. Dat is nodig voor de opbouw van weefsels, zoals spieren, botten en
organen en voor het vrijmaken van energie. De stofwisseling vindt plaats in alle
cellen van ons lichaam, waar enzymen hun werk doen. Als er iets mis is met een
enzym, is de stofwisseling verstoord. Een bepaalde stof kan niet meer worden
omgezet en hoopt zich op in de cel, terwijl het mogelijk belangrijke product te weinig
of soms helemaal niet meer gevormd wordt. Deze situatie kan tot min of meer
ernstige klachten leiden. Dit noemen we een stofwisselingsziekte.
Achtergrond
In 1978 werd voor het eerst een patiënt beschreven met zowel een tekort aan sulfiet
oxidase als xanthine dehydrogenase. Aangezien de kans op twee zeldzame defecten
heel klein is, werd gedacht aan een afwijking in de molybdeenstofwisseling. Dat
bleek ook zo te zijn. Molybdeen cofactor deficiëntie wordt veroorzaakt door een
defect in een transporter. Deze transporter dient ervoor om de cofactor (hulpstof)
molybdeen geschikt te maken voor binding aan de drie enzymen die die stof nodig
hebben om te werken, namelijk sulfiet oxidase, xanthine dehydrogenase en aldehyde
oxidase. Molybdeen is een metaal en als zodanig een sporenelement net als koper
en zink. Sporenelementen zijn essentieel, maar worden pas werkzaam als ze in een
organisch molecuul zijn ingebouwd. De symptomen bij molybdeen cofactor
deficiëntie worden veroorzaakt doordat bovengenoemde enzymen niet werken.
Naast de verschillende vormen van molybdeen cofactor deficiënties komt
geïsoleerde sulfiet oxidase (een van de enzymen die bij molybdeen cofactor
deficiëntie niet werkt) deficiëntie voor. De ziektebeelden zijn klinisch niet van elkaar
te onderscheiden. Dat komt doordat bij al deze stofwisselingsziektes de meeste
symptomen veroorzaakt worden door een tekort aan het enzym sulfiet oxidase. Deze
symptomen komen nl. niet voor bij xanthine dehydrogenase deficiënte.
Het defecte of ontbrekende enzym
Door het tekort aan de molybdeen cofactor werken de enzymen sulfiet oxidase en
xanthine dehydrogenase niet meer. Er zijn afwijkingen op verschillende genen
gevonden die leiden tot molybdeen cofactor deficiëntie. Ze worden vorm A, vorm B
en vorm C genoemd. Bij vorm A zijn er afwijkingen op gen MOCS1 , bij vorm B op
gen MOCS2 en bij vorm C op gen GEPH. De vorm heeft te maken met de plaats in
het proces (de metabole route) dat leidt tot de vorming van de molybdeen cofactor.
Het effect is echter hetzelfde: er is een gebrek aan molybdeen, waardoor de
enzymen niet kunnen werken. Toch is er een belangrijk verschil tussen deze
verschillende vormen A (MOCS1) en de overige twee. Daarover later meer.
Er zijn meer dan 100 patiënten bekend met of molybdeen cofactor deficiëntie,
ongeveer 2/3 van de patiënten heeft vorm A en 1/3 heeft vorm B. Van het type C
patiënten zijn pas enkele gevallen beschreven. Van sulfiet oxidase deficiëntie zijn
ook enkele tientallen patiënten beschreven.
Symptomen
Het meest kenmerkende ziekteverschijnsel bij patiëntjes met molybdeen cofactor
deficiëntie, zijn ernstige stuiptrekkingen. Deze zogenoemde ‘convulsies’ zijn vaak
slecht onder controle te krijgen met therapie of medicijnen. Meestal treden de
stuiptrekkingen al vrij snel na de geboorte voor het eerst op, in de eerste dagen na
de geboorte. De convulsies gaan vaak samen met ernstige voedingsproblemen: het
kind wil of kan niet eten waardoor het nog extra verzwakt. Slechts 10 % van de
patiënten ontwikkelt symptomen op iets latere leeftijd.
Het ziektebeeld bij molybdeen cofactor deficiëntie is progressief. Dat wil zeggen dat
de ziekteverschijnselen verergeren naarmate het patiëntje ouder wordt. In de loop
van de eerste levensweken ontstaat bij de patiëntjes vaak hypertonie (‘spasticiteit’),
een te hoge spierspanning. De patiëntjes kunnen dan heel stijf zijn. Bij een aantal
patiënten ontstaan ook na enige tijd problemen met de ooglenzen. Deze kunnen
loslaten (lensluxatie).
De ziekte heeft een duidelijke invloed op de hersenen. Vrijwel alle patiënten hebben
een te kleine schedelomtrek (microcefalie) en op MRI-scans van de schedel zijn
vaak tekenen van hersenafbraak te zien. Alle patiënten hebben dan ook een
achterstand in hun verstandelijke (en lichamelijke) ontwikkeling als ze al de eerste
levensweken overleven.
Daarnaast krijgen veel patiënten nierstenen van xanthinekristallen.
Er is tussen patiëntjes verschil in de ernst van de symptomen en de leeftijd waarop
ze voor het eerst optreden. Toch zijn de symptomen vaak dusdanig ernstig dat de
meeste patiënten voor de leeftijd van tien jaar komen te overlijden. De patiënten met
het type C overleden in de eerste levensweken, maar dit is ook beschreven bij type A
en B.
Tot slot hebben patiëntjes vergelijkbare uiterlijke kenmerken, zoals een lang gezicht
met volle wangen, ogen die ver van elkaar af staan, dikke lippen en een smalle neus.
Diagnose
Urinezuur in het bloed is verlaagd en hypoxanthine en xanthine zijn verhoogd
aanwezig in de urine. Ook vindt er een overmatige uitscheiding van sulfiet
(aantoonbaar met een teststrookje) en zwavelbevattende aminozuren, zoals
sulfocysteïne en taurine plaats. Patiënten met vorm B van de ziekte hebben in hun
urine een verhoogde concentratie van de stof cyclisch pyranopterine monofosfaat
(cPMP), patienten met vorm A hebben daarvan juist een verlaagde concentratie. Dit
cPMP, een van de tussenstadia van de aanmaak van molybdeen cofactor, is het
belangrijke verschil tussen vorm A en B. Met DNA-onderzoek kan de diagnose
bevestigd worden.
Prenatale diagnostiek
Als er eerder in een gezin een kindje met molybdeen cofactor deficiëntie geboren is,
is het mogelijk om bij een volgende zwangerschap vóór de geboorte te testen of het
ongeboren kindje gezond is. Daarvoor kan zowel een vlokkentest als een
vruchtwaterpunctie worden gedaan. Daarin wordt DNA van cellen van de foetus
onderzocht op de bekende genafwijkingen.
