Inleiding
Mitochondriële ziekten zijn zeldzame, erfelijke stofwisselingsziekten. Met
’stofwisseling‘ wordt het omzetten en verwerken van stoffen in ons lichaam bedoeld.
Dat is nodig voor de opbouw van weefsels, zoals spieren, botten en organen en voor
het vrijmaken van energie. De stofwisseling vindt plaats in alle cellen van ons
lichaam, waar enzymen hun werk doen. Als er iets mis is met een enzym, is de
stofwisseling verstoord. Soms heeft dat tot gevolg dat een bepaalde stof niet meer
kan worden omgezet en zich ophoopt in de cel. Maar bij andere stofwisselingsziekten
kan een stof juist niet meer worden geproduceerd, of ontstaat er een energietekort.
Als dit tot klachten leidt, noemen we het een stofwisselingsziekte.
Achtergrond
Cellen zijn de bouwstenen van het lichaam. Het menselijk lichaam bestaat uit
verschillende typen cellen, passend bij het orgaan of weefsel waarbij de cel hoort. De
cellen van de huid hebben andere taken (zoals de bescherming van het lichaam
tegen schadelijke invloeden van buitenaf) dan de cellen van de lever (bijvoorbeeld de
verwerking van de stoffen, die in de darm zijn opgenomen en het maken van
hormonen en bloedstollingsfactoren).
Elke cel heeft een aantal onderdelen die een rol spelen bij de energievoorziening, bij
de productie van eiwitten en bouwstoffen voor het lichaam of bij speciale functies van
de specifieke cel. Een voorbeeld van zo’n celonderdeel is het mitochondrion. Dit is
eigenlijk de energiefabriek van de cel.
Mitochondriën
Je lichaam heeft energie nodig voor alles wat je doet: voor bewegen, denken en het
laten kloppen van je hart. Die energie haalt je lichaam uit eten, of uit opgeslagen
voorraden in spieren en vet. De koolhydraten, vetten en eiwitten die we eten en
opslaan, kunnen niet direct gebruikt worden. Ze moeten eerst omgezet worden in
een energievorm waar de lichaamscellen mee uit de voeten kunnen. Die stof
heet ATP en wordt gemaakt in de energiecentrales van je cellen: de mitochondriën.
De energiecentrales worden allereerst gevoed met suikers (koolhydraten) uit het
bloed. Als die opraken, worden de suikervoorraden in de lever en de spieren
aangesproken. Pas daarna schakelen de mitochondriën over op de verbranding van
vetten. Vetten zijn in feite de energievoorraad voor noodgevallen. Al die verschillende
vormen van energieproductie worden geregeld door specifieke enzymen.
Het eindproduct van de energieproductie is ATP, een handig energiepakketje dat
naar plaatsen in de cel kan gaan, waar de energie nodig is.
Afwijkingen in de mitochondriën
Bij een afwijking van de mitochondriën ontstaat er over het algemeen een tekort aan
energie. De oorzaak van dit energietekort kan op verschillende plaatsen in het
mitochondrion zitten. De energiefabriek maakt namelijk niet in één keer ATP.
Voedingsstoffen worden in heel veel verschillende stapjes afgebroken en omgezet
in ATP. De verschillende processen zijn: het pyruvaatdehydrogenase Complex
(PDHC), de vetzuuroxidatie, de citroenzuurcyclus en als laatste de
ademhalingsketen (die tezamen met of complex V ook oxidatieve fosforylering wordt
genoemd). In elk van die processen in de energiefabriek kan ‚iets‘ mis zijn, waardoor
het lichaam een energietekort heeft. Hieronder wordt beschreven hoe het
mitochondrion normaal gesproken ATP maakt.
Pyruvaatdehydrogenase Complex
Al vóórdat ze in het mitochondrion terecht komen, worden voedingsstoffen (zoals
suiker) afgebroken tot pyruvaat. Dat komt vervolgens het mitochondrion binnen en
wordt verder afgebroken tot acetyl CoA. Die omzetting in het mitochondrion wordt
door een groep enzymen gedaan. Deze groep enzymen heet het
pyruvaatdehydrogenase complex (PDHC).
Vetzuuroxidatie
Een andere manier om acetyl CoA te vormen is via de verbranding van vetten. Dat
noemen we de vetzuuroxidatie. Bij het omzetten van vetten wordt er geen gebruik
gemaakt van de enzymen van het pyruvaatdehydrogenase Complex. De afbraak van
vetten gebeurt wel in het
mitochondrion, maar met andere enzymen. (Zie voor meer informatie bij
‚vetzuuroxidatieziekten‘.)
Citroenzuurcyclus
Acetyl CoA wordt verder afgebroken in de citroenzuurcyclus. Dit is een door
verschillende enzymen gereguleerde serie reacties, waardoor CO2, water en
energiebouwstoffen vrijkomen. Dit is de laatste stap in de afbraak van de vetten en
de koolhydraten.
Uiteindelijk ontstaan er na de citroenzuurcyclus een aantal kostbare
energiebouwstoffen: NADH en FADH. Ook deze stoffen zijn in de cel nog niet direct
te gebruiken als energiebron voor de cel.
De oxidatieve fosforylering
NADH en FADH, worden via de ademhalingsketen omgezet in ATP. Dat is een
handig energiepakketje dat naar plaatsen in de cel kan gaan, waar energie nodig is.
De oxidatieve fosforylering (OXPHOS) bestaat uit vijf groepen van enzymen,
complexen genoemd. Aan het eind van deze ademhalingsketen is het product ATP.
Zeldzaamheid
Mitochondriële ziekten zijn de meest frequent voorkomende stofwisselingsziekten.
Elke ziekte apart is zeldzaam, maar voor alle verschillende mitochondriële ziekten
samen geldt dat ze bij ongeveer 1 op de 5000 pasgeborenen voorkomen.
Ontdekking en naamgeving van mitochondriële ziekten
De eerste patiënt met een mitochondriële ziekte werd beschreven in 1962. In de
jaren die volgden zijn verschillende groepen patiënten gevonden waarbij de
ziekteverschijnselen te maken hadden met afwijkingen in de mitochondriën. Ondanks
dat de oorzaak voor al die verschijnselen in de mitochondriën zat, waren ze heel
uiteenlopend. Er werden voor de mitochondriële ziekten verschillende ziektenamen
bedacht, die meestal gebaseerd waren op een combinatie van bepaalde symptomen.
Een voorbeeld is de ziekte MERFF, wat staat voor ‚Myoclonic Epilepsy and Ragged
Red Fibers‘ (spiersamentrekkingen, epilepsie en typische spiervezelafwijkingen).
Omdat mitochondriële ziekten zich bij elke patiënt weer anders manifesteren,
moesten steeds nieuwe namen bedacht worden, met nieuwe combinaties van
symptomen. De combinatie van symptomen hoeft daarnaast niets te zeggen over het
precieze onderliggende defect, dus over welk enzym in het mitochondrion niet werkt.
Nu het meer en meer mogelijk is om het enzymdefect of de fout in het DNA op te
sporen, hebben artsen er de voorkeur voor om dat te gebruiken bij de indeling van de
ziekten.
In dit document worden de mitochondriële ziekten in algemene zin beschreven.
Symptomen
Mitochondriële ziekten kunnen op elke leeftijd beginnen. Het blijkt dat in een derde
van de gevallen, de ziekte begint voor de eerste levensmaand. In bijna de helft van
de gevallen krijgen patiëntjes de eerste symptomen op de kinderleeftijd, als ze
tussen één maand en twee jaar oud zijn. De overige twintig procent van de patiënten
krijgt pas na de leeftijd van twee jaar klachten. Hierbij zijn ook patiënten die op
volwassen leeftijd pas symptomen krijgen.
In deze beschrijving maken we onderscheid tussen patiënten die als kind al
symptomen hebben en patiënten waarbij de symptomen op latere leeftijd zijn
gekomen. Binnen die groepen, zijn er tussen patiënten soms grote verschillen in de
ernst van de symptomen en welke onderdelen van het lichaam zijn aangedaan door
de ziekte.
Vrijwel altijd is bij een mitochondriële ziekte het zenuwstelsel aangedaan door de
ziekte, maar in principe kan de ziekte tot uiting komen in alle organen die na de
geboorte ‚af‘ zijn. In de meeste organen vindt na de geboorte niet of nauwelijks
celvernieuwing plaats. Een uitzondering hierop is de huid: huidcellen worden vrijwel
continu vernieuwd. In deze cellen ziet men meestal geen effect van een
mitochondriële ziekte, d.w.z. geen symptomen maar wel afwijkende enzymactiviteit.
Mitochondriële ziekten bij kinderen
Bij een groot deel van de kinderen met een mitochondriële ziekte, zijn de eerste
verschijnselen al vanaf de geboorte of in het eerste levensjaar duidelijk. De leeftijd
waarop de symptomen beginnen, is niet altijd een indicatie van de ernst van de
symptomen. Hierin zijn tussen patiënten grote verschillen.
Eén orgaan aangedaan
De spieren en de hersenen zijn de onderdelen van het lichaam die het meeste
energie nodig hebben. Als bij een mitochondriële ziekte één orgaan is aangedaan, is
dat daarom meestal het zenuwstelsel of de spieren.
Wanneer voornamelijk de spieren zijn aangedaan door de mitochondriële ziekte,
spreken we van een mitochondriële myopathie. Kinderen met een mitochondriële
myopathie zijn vaak zeer slap en hebben weinig spierkracht. Soms zijn die
symptomen er al vanaf de geboorte, soms treden ze iets later op.
Wanneer zij opgroeien hebben ze vaak een achterstand in hun motorische
ontwikkeling, omdat ze veel meer moeite hebben om bijvoorbeeld te leren zitten en
staan. Sommige kinderen leren dit uiteindelijk wel, maar bij anderen zijn de spieren
zo zwak dat zij afhankelijk blijven van een rolstoel.
De kinderen kunnen ook last hebben van andere spierklachten, zoals kramp,
vermoeidheid en snelle uitputting. Ook de hartspier kan verzwakt zijn. Soms zijn ook
de oog(lid-)spieren verlamd, wat kan leiden tot een hangend ooglid, scheelzien of
slechtziendheid. Andere oogafwijkingen die kunnen voorkomen, zijn staar of
afwijkingen van het netvlies, waardoor slechtziendheid of blindheid kan ontstaan.
Als met name het zenuwstelsel is aangedaan, spreken we van een mitochondriële
encefalopathie. De problemen kunnen zich zowel in het centrale zenuwstelsel
(hersenen en grote zenuwbanen) als in het perifere zenuwstelsel (de zenuwen die
onder andere de spieren aansturen) voordoen.
Bij kinderen uit deze vorm van mitochondriële ziekte zich vaak als een verstandelijke
en/of lichamelijke ontwikkelingsachterstand. Hierin zijn grote verschillen tussen
patiënten.
Voorbeelden van andere problemen die deze patiëntjes kunnen hebben, zijn
epileptische aanvallen, doofheid, evenwichtstoornissen of gedragsstoornissen.
Meerdere organen aangedaan
Wanneer meerdere organen zijn aangedaan door de mitochondriële ziekte, zijn dat
meestal de hersenen (zenuwstelsel) en de spieren. In dat geval spreken we van een
mitochondriële encefalomyopathie. In dat geval heeft de patiënt een combinatie van
de boven beschreven symptomen. Bij kinderen is vaak sprake van een
ontwikkelingsachterstand die kan variëren van mild tot zeer ernstig.
Ook elke combinatie van problemen in de spieren of het zenuwstelsel met een ander
orgaan is mogelijk. Voorbeelden van organen die een rol kunnen spelen zijn: de
lever, het hart, de nieren, de alvleesklier (pancreas) en / of de darmen.
Het hele lichaam aangedaan
Soms werken de mitochondriën in alle delen van het lichaam minder goed, waardoor
het hele lichaam is aangedaan door de mitochondriële ziekte. Het is niet altijd zo dat
alle symptomen tegelijkertijd beginnen. Vaak gaan mitochondriële ziekten gepaard
met een slechte groei in lengte en / of gewicht. Het ziektebeloop is vaak (langzaam)
progressief. Dat wil zeggen dat de klachten erger worden naarmate de tijd verstrijkt.
Mitochondriële ziekten bij volwassenen
De symptomen van een mitochondriële ziekte bij volwassenen ontwikkelen zich vaak
heel geleidelijk. Omdat de verschijnselen in het begin mild kunnen zijn, kan het soms
lang duren voordat ze herkend worden als mitochondriële ziekte.
Eén orgaan aangedaan
De spieren en de hersenen zijn de onderdelen van het lichaam die het meeste
energie nodig hebben. Als bij een mitochondriële ziekte één orgaan is aangedaan, is
dat daarom meestal het zenuwstelsel of de spieren.
Als met name het zenuwstelsel is aangedaan, spreken we van een mitochondriële
encefalopathie. De problemen kunnen zich zowel in het centrale zenuwstelsel
(hersenen en grote zenuwbanen) als in het perifere zenuwstelsel (de zenuwen die
onder andere de spieren aansturen) voordoen.
Doordat hersen- of zenuwcellen minder goed werken, kunnen patiënten last hebben
van achteruitgang in het denk vermogen, verminderd spraakvermogen of een slechte
coördinatie van bewegingen. Andere voorbeelden van symptomen zijn toevallen,
doofheid of evenwichtstoornissen.
Wanneer voornamelijk de spieren zijn aangedaan door de mitochondriële ziekte,
spreken we van een mitochondriële myopathie. Patiënten met een mitochondriële
myopathie kunnen zeer uiteenlopende spierklachten hebben. Zo hebben ze vaak last
van spierzwakte en -slapte in de skeletspieren. Andere spierklachten zijn kramp,
vermoeidheid en snelle uitputting. Ook de hartspier kan verzwakt zijn. De oogspieren
zijn vaak verlamd, wat kan leiden tot een hangend ooglid, scheelzien en / of
slechtziendheid. Andere oogwijkingen die kunnen voorkomen, zijn staar of
afwijkingen van het netvlies, waardoor slechtziendheid of blindheid.
Meerdere organen aangedaan
Wanneer meerdere organen zijn aangedaan door de mitochondriële ziekte, zijn dat
meestal de hersenen (zenuwstelsel) en de spieren. In dat geval spreken we van een
mitochondriële encefalomyopathie. In dat geval heeft de patiënt een combinatie van
de boven beschreven symptomen. In veel gevallen leidt dat ertoe dat de patiënt
rolstoel-afhankelijk wordt.
Maar ook elke combinatie van problemen in de spieren of het zenuwstelsel met een
ander orgaan is mogelijk. Voorbeelden van organen die vaak een rol spelen zijn: de
lever, de nieren, en / of de alvleesklier. Diabetes mellitus (suikerziekte) komt bij
mitochondriële ziekten geregeld voor.
Het hele lichaam aangedaan
Soms werken de mitochondriën in alle delen van het lichaam minder goed, waardoor
het hele lichaam is aangedaan door de mitochondriële ziekte. Bij volwassenen gaat
het dan vaak om een progressieve ziekte, die mild begint en langzamerhand erger
wordt. De snelheid waarmee dat gaat, kan per patiënt verschillen.
Diagnose
Als een arts denkt dat een patiënt mogelijk een mitochondriële ziekte heeft, vraagt hij
in eerste instantie een screenend onderzoek aan van bloed, urine en / of
hersenvocht. In zo’n ’screenend metabool onderzoek‘ worden de
lichaamsvloeistoffen op een heleboel stofwisselingsproducten onderzocht. Sommige
stofwisselingsproducten zijn een aanwijzing dat de patiënt een mitochondriële ziekte
heeft. Dat zijn bijvoorbeeld: – het aminozuur alanine (onderdeel van veel eiwitten): een verhoogde hoeveelheid
alanine kan wijzen op afwijking in de ademhalingsketen. – lactaat (melkzuur): een langdurig verhoogde hoeveelheid melkzuur in het bloed
(lactaatacidemie) kan wijzen op een afwijking in de ademhalingsketen.
Als uit het screenend metabool onderzoek afwijkende waarden komen, is verder
onderzoek nodig om de diagnose te bevestigen, namelijk een spierbiopt. Dan wordt
een klein stukje spier (meestal uit het bovenbeen) van de patiënt verwijderd voor
onderzoek. In de spier wordt gekeken onder de microscoop hoe de spier is
opgebouwd en wordt gemeten hoeveel energie er geproduceerd wordt.
Vervolgens worden de enzymen gemeten die betrokken zijn bij de productie van
energie. Aanvullend worden de enzymcomplexen soms ook nog in een huidbiopt
gemeten. Het is niet altijd mogelijk om met een spier- of huidbiopt het precieze
enzymdefect te bepalen dat de ziekte veroorzaakt.
Een laatste stap in de diagnostiek is het proberen op te sporen van een genetische
fout. Die informatie kan belangrijk zijn met het oog op erfelijkheidsadvisering, voor
het bepalen van de prognose en voor prenatale diagnostiek van een volgende
zwangerschap. Op termijn is deze informatie ook van belang voor het ontwikkelen
van mogelijke behandeling van de ziekten.
