Inleiding
X-gebonden adrenoleukodystrofie (ALD) is een zeldzame, erfelijke
stofwisselingsziekte. Met ‘stofwisseling’ wordt het omzetten en verwerken van stoffen
in ons lichaam bedoeld. Dat is nodig voor de opbouw van weefsels, zoals spieren,
botten en organen en voor het vrijmaken van energie. De stofwisseling wordt door
enzymen gedaan en vindt plaats in alle cellen van ons lichaam. Als er iets mis is met
een enzym, is de stofwisseling verstoord. Dit kan twee gevolgen hebben. Een
bepaalde stof kan niet meer worden omgezet in een andere stof en hoopt zich op in
de cel. Deze ophoping is vaak schadelijk. Of een bepaalde belangrijke stof kan niet
worden gemaakt en dit tekort is schadelijk. Als dit tot klachten leidt, noemen we het
een stofwisselingsziekte. Met “X-gebonden” bedoelen we dat de genetische oorzaak
van de ziekte (het gen) gelegen is op het X-chromosoom (geslachtschromosoom).
Met “adreno” wordt aangegeven dat de bijnieren bij de ziekte zijn betrokken.
“Leukodystrofie” geeft aan dat de witte stof (soort isolatielaag om de zenuwcellen
heen) beschadigd raakt.
Zeer lang-keten vetzuren
ALD werd voor het eerst beschreven in 1923 door de artsen Siemerling en Creutzfeld
als een gecombineerde bijnier- en hersenziekte. In 1976 werd ontdekt dat er een
stapeling is van de zogenaamde verzadigde zeer lang-keten vetzuren (ZLKV) in
verschillende weefsels. ZLKV zijn vetzuren die bestaan uit meer dan 22
aaneengeschakelde koolstofatomen. Ze worden voornamelijk door het lichaam zelf
gemaakt uit kortere vetzuren en komen voor een deel uit de voeding. Normaal
gesproken wordt het teveel aan ZLKV afgebroken in kleine structuren in de cel, de
zogenaamde “peroxisomen”.
Het ALD gen maakt het enzym ALDP. Dit ALDP fungeert als een poort in de wand
(het membraan) van het peroxisoom waardoor ZLKV het peroxisoom in
getransporteerd worden. Een afwijking (mutatie) in het ALD gen heeft als gevolg dat
het ALDP niet goed functioneert en de ZLKV het peroxisoom niet in kunnen. In ALD
is dus het afbraakproces van ZLKV gestoord. Hierdoor ontstaat een disbalans tussen
de aanmaak van ZLKV en de afbraak van ZLKV: de ZLKV worden niet meer
afgebroken, maar worden wel aangemaakt. Door deze disbalans stapelen de ZLKV
in weefsels en organen. De ZLKV zijn schadelijk voor met name de hersenen, het
ruggenmerg, de bijnieren en de testikels.
Symptomen
Mensen met ALD zijn bij de geboorte vrij van klachten. De klachten ontwikkelen zich
gedurende het leven. De ernst van de klachten en de leeftijd waarop deze ontstaan
is niet te voorspellen. Zelfs niet bij familieleden met ALD.
Mannen
Bijnieren: Eén op de twee jongens met ALD ontwikkelt voor het tiende levensjaar
schade aan de bijnieren. De bijnieren maken enkele belangrijke hormonen aan. Door
schade aan de bijnieren kunnen de bijnieren minder goed deze belangrijke
hormonen maken. Een afgenomen functie van de bijnieren door schade noemen we
bijnierschorsinsufficiëntie. Vaak is bijnierschorsinsufficiëntie het eerste symptoom
van ALD. Bijnierschorsinsufficiëntie kan jaren of zelfs decennia voor het ontstaan van
neurologische symptomen optreden. Door de bijnierschorsinsufficiëntie ontstaat er
een tekort aan de hormonen die belangrijk zijn voor de afweer, stress en de
mineraal- en waterhuishouding van het lichaam. Uiteindelijk zal zo’n 80% van de
mannen gedurende het leven bijnierschorsinsufficiëntie ontwikkelen. De meest
voorkomende symptomen van bijnierschorsinsufficiëntie zijn chronische of langdurige
vermoeidheid, spierzwakte, verlies van eetlust, gewichtsverlies, buikpijn en
onverklaarbaar braken. Andere mogelijke symptomen zijn misselijkheid, diarree, lage
bloeddruk (die verder kan zakken bij opstaan, wat duizeligheid of flauwvallen kan
veroorzaken), prikkelbaarheid en depressie, verlangen naar zout voedsel, lage
bloedsuikerspiegel, hoofdpijn of zweten. Patiënten kunnen al dan niet toegenomen
huidpigmentatie hebben, als gevolg van overmatige afgifte van het hormoon
adrenocorticotropine (ACTH).
Ruggenmerg: Bijna alle mannen met ALD ontwikkelen als volwassene schade aan
het ruggenmerg (myelopathie). De symptomen worden veroorzaakt door schade aan
het ruggenmerg en de zenuwen van de benen. De klachten ontstaan doorgaans
geleidelijk en nemen ook langzaam toe. Patiënten ontwikkelen een langzaam
verergerende (progressieve) loopstoornis als gevolg van zwakte, stijfheid en
verminderd gevoel in de benen. Patiënten kunnen verder problemen met plassen en
ontlasting (incontinentie) ontwikkelen. Ook deze symptomen zijn vaak progressief.
Patiënten zijn vaak genoodzaakt om in de loop van de jaren met een hulpmiddel te
lopen of een rolstoel te gebruiken.
Hersenen: Eén op de 3 jongens ontwikkelt tussen het 3e en 10de levensjaar een
ernstige ontstekingsreactie in de hersenen. Deze vorm wordt cerebrale ALD
genoemd. De symptomen van cerebrale ALD zijn over het algemeen snel
progressief. Bij jongens van basisschoolleeftijd zijn de eerste symptomen meestal
gedragsproblemen en leerstoornissen die zich uiten in een afname van de
schoolprestaties. Deze vroege klachten worden vaak in eerste instantie
toegeschreven aan andere stoornissen, zoals aandachtstekort-hyperactiviteitstoornis
(ADHD), wat de diagnose van ALD kan vertragen. Naarmate de ziekte voortschrijdt,
worden duidelijke neurologische klachten zichtbaar. Bijvoorbeeld stoornissen in
gehoor- en gezichtsvermogen, zwakte van de ledematen, problemen met coördinatie
en epileptische aanvallen. In dit stadium is de ziekteprogressie vaak zeer snel.
Aangedane patiënten kunnen binnen een paar maanden het vermogen om taal te
begrijpen verliezen en kunnen niet meer lopen. Uiteindelijk worden zij bedlegerig,
blind, en zijn niet in staat om te spreken of te eten. De meeste cerebrale patiënten
zijn 2 tot 4 jaar na het begin van de eerste symptomen in een zogenaamde
‘vegetatieve toestand’ of zijn overleden.
Vrouwen met ALD
Zoals bij veel geslachtsgebonden ziekten werd oorspronkelijk aangenomen dat
vrouwen met het ALD gendefect vrij van symptomen blijven. Zij werden aangeduid
als draagsters. Onderzoek in Nederland heeft echter aangetoond dat deze
veronderstelling onjuist is. Over het algemeen ontstaan bij vrouwen met ALD de
neurologische symptomen op een latere leeftijd dan bij mannen; meestal tussen het
40ste en 50ste levensjaar. Het beloop van de ziekte is doorgaans ook langzamer dan
bij aangedane mannen. Op de leeftijd van 60 jaar heeft meer dan 80% van de
vrouwen met ALD symptomen en klachten ten gevolge van ALD ontwikkeld. Bij
vrouwen met ALD is incontinentie voor ontlasting een veel voorkomende klacht.
Vrouwen hebben een zeer kleine kans (minder dan 1%) op het ontwikkelen van een
bijnierschorsinsufficiëntie of cerebrale ALD.
Diagnose
De diagnose ALD wordt gesteld aan de hand van een verhoogde hoeveelheid ZLKV
in het bloed bij mannen. Hierbij worden de concentratie van de ZLKV (C26:0) in
combinatie met een afwijkende verhouding van de C26:0/C22:0 ratio bepaald. Bij
mannelijke patiënten is het meten van het ZLKV-gehalte genoeg om een diagnose te
stellen. Onderzoek heeft laten zien dat zo’n 20% van de vrouwen met ALD echter
geen verhoogd ZLKV-gehalte in plasma heeft. Tegenwoordig, met de introductie van
de screening van pasgeborenen op ALD (zie later), wordt er door meer en meer
laboratoria gekeken naar het C26:0-lysoPC in bloedspots. Deze test is veel
gevoeliger in zowel mannen als vrouwen. Vaak wordt de definitieve diagnose ALD
gesteld door naast het biochemische onderzoek ook DNA onderzoek van het ALD
gen te doen.
ALD is een erfelijke aandoening. Dat betekent dat ook broertjes en andere
familieleden van de patiënt ALD kunnen hebben. Zij worden getest om te kijken of zij
hetzelfde genetische defect hebben. Het ziekteverloop bij de ene persoon heeft geen
voorspellende waarde over het ziekteverloop van familieleden met dezelfde mutatie
op het ALD gen.
