Introduction
Le syndrome d’Aicardi-Goutières est une maladie métabolique héréditaire. Le
« métabolisme » désigne la transformation et le traitement des substances dans notre corps. Il
est nécessaire à la construction des tissus, tels que les muscles, les os et les organes, et à la
libération d’énergie. Le métabolisme a lieu dans toutes les cellules de notre corps, où les
enzymes font leur travail. Si une enzyme est défectueuse, le métabolisme est perturbé. Une
certaine substance ne peut plus être transformée et s’accumule dans la cellule, tandis que le
produit éventuellement important ne se forme pas assez ou parfois pas du tout. Cette
situation peut donner lieu à des plaintes plus ou moins graves. On appelle cela une maladie
métabolique.
Contexte
Le syndrome d’Aicardi-Goutières doit son nom aux médecins Aicardi et Goutières qui ont
décrit les huit premiers patients atteints de ce syndrome en 1984. Les descriptions
ultérieures des patients ont révélé une grande variation dans la gravité des symptômes que
les patients peuvent présenter.
Système immunitaire non spécifique
Notre système immunitaire se compose d’une partie spécifique et d’une partie non
spécifique. Le système immunitaire non spécifique est la première réponse immunitaire à
tous les envahisseurs que le corps rencontre, tels que les bactéries, les virus et les parasites.
Les cellules du système immunitaire non spécifique « mangent » les envahisseurs
(phagocytage) et sécrètent des substances (cytokines) qui stimulent la réponse immunitaire
en déclenchant une inflammation. Ces substances attirent d’autres cellules immunitaires et
stimulent la guérison des tissus endommagés. Lorsque les défenses non spécifiques ne
suffisent pas à éliminer l’intrus, le système de défense spécifique, comprenant des anticorps
et des cellules mémoires visant spécifiquement l’intrus, entre en jeu.
Le syndrome d’Aicardi-Goutières se caractérise par une hyperactivité du système
immunitaire non spécifique. Des taux très élevés d’interféron-alpha (IFN-alpha), une
cytokine, sont trouvés dans le liquide céphalo-rachidien des patients. On observe également
une augmentation chronique du nombre de globules blancs, les cellules immunitaires du
système immunitaire non spécifique, sans aucun autre signe d’infection.
Matière blanche
Le syndrome d’Aicardi-Goutières appartient au groupe des leucodystrophies. Le terme
« leucodystrophie » est un terme collectif désignant les troubles qui affectent la substance
blanche du cerveau et de la moelle épinière. Le cerveau et la moelle épinière forment
ensemble le système nerveux central. Le terme vient des mots grecs « leuko » = blanc, qui fait
référence à la matière blanche du cerveau, et « dystrophie » = dégradation, qui fait référence
à la détérioration de la matière blanche. La matière blanche du cerveau est blanche en
raison de la présence de myéline. Il s’agit d’une substance grasse présente sous forme de
couche isolante autour des fibres nerveuses. La myéline peut être comparée à l’isolation
d’un fil électrique. De nombreux types de leucodystrophie ont été identifiés, notamment
l’adrénoleucodystrophie (liée au chromosome X), la maladie de Canavan, la maladie de
Krabbe, la leucodystrophie métachromatique, la maladie de Pelizaeus-Merzbacher et la
maladie de Refsum. Les causes sont différentes, mais dans tous les cas, la substance blanche
du cerveau est endommagée et les symptômes sont similaires.
L’enzyme défectueuse dans le syndrome d’Aicardi-Goutières
Au moins sept gènes sont connus pour être à l’origine du syndrome d’Aicardi-Goutières :
ADAR, TREX1, SAMHD1, RNASEH2A, -B et -C et IFIH1. Le gène TREX1 code pour l’enzyme
DNase III. Cette enzyme est impliquée dans la dégradation de l’ADN simple brin.
Normalement, l’ADN forme une double hélice (double brin) et n’est qu’un simple brin
pendant la division cellulaire. Certains virus contiennent également de l’ADN monocaténaire.
Les gènes RNASEH2A, -B et -C codent pour trois parties du complexe enzymatique RNAseH2.
Ce complexe enzymatique est impliqué dans la dégradation de l’ARN, la molécule qui lit le
code génétique de l’ADN. L’ARN peut également provenir de virus.
On ne sait pas exactement comment ces défauts génétiques entraînent une réponse
chronique du système immunitaire non spécifique. TREX1 est impliqué dans l’élimination des
fragments d’ADN qui se retrouvent dans l’organisme après la mort normale des cellules.
Lorsqu’il y a un défaut dans TREX1, ces fragments sont libérés dans l’organisme. Il en va de
même pour les fragments d’ARN dans le cas d’un défaut de la RNaseH2.
Les virus peuvent contenir à la fois de l’ADN et de l’ARN. Notre système immunitaire non
spécifique vise à débarrasser l’organisme des envahisseurs étrangers. Il est possible que le
système immunitaire non spécifique prenne les fragments d’ADN ou d’ARN simple brin pour
des virus et soit stimulé par eux.
Rareté
Le syndrome d’Aicardi-Goutières est une maladie métabolique rare. Quelques centaines de
patients sont connus dans le monde.
Symptômes
La plupart des enfants atteints d’Aicardi-Goutières naissent normaux. Les premiers
symptômes de la maladie apparaissent généralement après quelques semaines ou quelques
mois. Ils sont facilement irritables, ont des accès de fièvre inexpliqués, un déclin de leur
développement et la croissance de leur tête est retardée. Ces caractéristiques indiquent une
encéphalopathie subaiguë (maladie du cerveau). Un petit groupe de patients présente des
symptômes dès la naissance qui suggèrent une infection congénitale. Ils présentent des
symptômes neurologiques, une hypertrophie du foie et de la rate (hépatosplénomégalie),
des enzymes hépatiques élevées et un nombre insuffisant de plaquettes sanguines
(thrombocytopénie). Les patients atteints d’Aicardi-Goutières ont aussi souvent des
problèmes d’alimentation, sont spastiques et font des mouvements oculaires anormaux. Il
devient vite évident que leur tête et leur cerveau sont trop petits. Parfois, les patients
peuvent souffrir de crises d’épilepsie. Environ 40 % d’entre eux développent des plaies et
des cloques rouges, douloureuses et qui démangent sur leurs doigts, leurs orteils et leurs
oreilles. Les symptômes sont similaires à ceux des engelures. Parfois, les lésions cutanées
ressemblent à du psoriasis.
La gravité des symptômes et l’âge auquel ils surviennent semblent être liés à l’anomalie
génétique du patient. Dans le cas de la RNaseH2B, la maladie se manifeste généralement
après environ trois mois. Dans le cas d’un défaut de TREX1, la maladie se déclare
généralement avant la naissance et les symptômes sont les plus graves. Parallèlement, une
nouvelle méthode de recherche a également permis de diagnostiquer des patients
présentant des mutations dans l’un des sept gènes qui entraînent des formes neurologiques
atypiques et parfois beaucoup plus légères de cette maladie. On ne sait pas encore quelles
erreurs génétiques provoquent quels symptômes de la maladie.
Les petits patients sont souvent, mais pas toujours, gravement handicapés mentalement et
physiquement. Il existe une grande variation dans la gravité des symptômes ci-dessus.
Certains patients présentent un handicap mental beaucoup plus léger, tandis que d’autres
peuvent apprendre à marcher et à parler. Certains patients ont une intelligence normale et
seulement un léger handicap moteur. Il existe également une différence dans la vitesse à
laquelle la maladie progresse. Après quelques mois de poussées, mesurées par
l’augmentation des taux d’IFN-alpha et du nombre de globules blancs dans le liquide
céphalo-rachidien, la maladie se stabilise généralement.
Diagnostic
Sur la base des symptômes, les médecins peuvent suspecter le diagnostic. Une IRM ou un
scanner du cerveau permet de détecter des dépôts de calcium caractéristiques, ainsi que des
anomalies de la substance blanche. Dans le liquide céphalo-rachidien, l’IFN-alpha et/ou le
nombre de globules blancs sont élevés. C’est pourquoi la maladie est parfois confondue avec
une infection congénitale. De telles infections doivent être exclues.
Un test génétique portant sur les sept gènes susceptibles de provoquer le syndrome
d’Aicardi-Goutières peut confirmer 99 % des cas. Dans 1 % des cas, il existe une anomalie
génétique encore inconnue.
Le syndrome d’Aicardi-Goutières est une maladie héréditaire. Cela signifie que les frères et
sœurs du patient peuvent également être atteints de la maladie. Si l’anomalie génétique est
connue, l’enfant à naître peut être testé pour la maladie grâce à un diagnostic prénatal lors
d’une grossesse ultérieure. Il est peu probable que les frères et sœurs plus âgés soient
atteints de la maladie, car elle se manifeste généralement au cours de la première année de
vie. Dans certains cas, la maladie n’a pas montré ses premiers symptômes avant l’âge d’un
ou deux ans.
