Introduction
L’adrénoleucodystrophie liée à l’X (ALD) est une maladie métabolique rare et
héréditaire. Le « métabolisme » désigne la transformation et le traitement des
substances dans notre corps. Il est nécessaire à la construction des tissus, tels que
les muscles, les os et les organes, et à la libération d’énergie. Le métabolisme est
effectué par des enzymes et a lieu dans toutes les cellules de notre corps. Si une
enzyme est défectueuse, le métabolisme est perturbé. Cela peut avoir deux
conséquences. Une certaine substance ne peut plus être transformée en une autre
substance et s’accumule dans la cellule. Cette accumulation est souvent néfaste. Ou
bien une certaine substance importante ne peut être fabriquée et cette pénurie est
dommageable. Si cela entraîne des plaintes, on parle de maladie métabolique. Par
« lié à l’X », on entend que la cause génétique de la maladie (le gène) est située sur le
chromosome X (chromosome sexuel). « Adreno » indique que les glandes surrénales
sont impliquées dans la maladie. « Leucodystrophie » indique que la substance
blanche (sorte de couche isolante autour des cellules nerveuses) est endommagée.
Acides gras à très longue chaîne
L’ALD a été décrite pour la première fois en 1923 par les docteurs Siemerling et
Creutzfeld comme une maladie combinée surrénalienne et cérébrale. En 1976, on a
découvert qu’il existe un empilement des acides gras saturés à très longue chaîne
(SELF) dans divers tissus. Les SELF sont des acides gras composés de plus de 22
atomes de carbone liés entre eux. Ils sont principalement fabriqués par l’organisme
lui-même à partir d’acides gras plus courts et proviennent en partie de l’alimentation.
Normalement, l’excès de ZLKV est décomposé dans de petites structures de la
cellule appelées « peroxysomes ».
Le gène ALD fabrique l’enzyme ALDP. Cet ALDP agit comme une porte dans la paroi
(la membrane) du peroxysome, permettant au ZLKV d’être transporté dans le
peroxysome. Un défaut (mutation) dans le gène ALD entraîne une ALDP qui ne
fonctionne pas correctement et empêche l’ILF d’entrer dans le peroxysome. En ALD,
le processus de dégradation du ZLKV est perturbé. Cela crée un déséquilibre entre
la production de ZLKV et la dégradation de ZLKV : les ZLKV ne sont plus dégradées,
mais sont encore produites. En raison de ce déséquilibre, les ZLKV s’accumulent
dans les tissus et les organes. Les ZLKV sont particulièrement dangereux pour le
cerveau, la moelle épinière, les glandes surrénales et les testicules.
Symptômes
Les personnes atteintes d’ALD ne présentent pas de symptômes à la naissance. Les
symptômes se développent tout au long de la vie. La gravité des symptômes et l’âge
auquel ils se développent ne peuvent être prédits. Pas même chez les membres de
la famille atteints d’ALD.
Hommes
Surrénales : Un garçon sur deux atteint d’ALD développe des lésions des glandes
surrénales avant l’âge de 10 ans. Les glandes surrénales fabriquent des hormones
importantes. Les dommages subis par les glandes surrénales rendent plus difficile la
fabrication de ces hormones importantes par les glandes surrénales. La réduction de
la fonction des glandes surrénales due à des dommages est appelée insuffisance
corticosurrénale. L’insuffisance surrénale est souvent le premier symptôme de l’ALD.
L’insuffisance surrénale peut survenir des années, voire des décennies avant
l’apparition des symptômes neurologiques. L’insuffisance de la corticosurrénale
entraîne un manque d’hormones qui sont importantes pour le système immunitaire,
le stress et l’équilibre minéral et hydrique de l’organisme. Au final, environ 80 % des
hommes développeront une insuffisance du cortex surrénalien au cours de leur vie.
Les symptômes les plus courants de l’insuffisance surrénale sont une fatigue
chronique ou prolongée, une faiblesse musculaire, une perte d’appétit, une perte de
poids, des douleurs abdominales et des vomissements inexpliqués. Parmi les autres
symptômes possibles, citons les nausées, la diarrhée, l’hypotension (qui peut
s’accentuer en position debout, provoquant des vertiges ou des évanouissements),
l’irritabilité et la dépression, les envies d’aliments salés, l’hypoglycémie, les maux de
tête ou la transpiration. Les patients peuvent présenter ou non une augmentation de
la pigmentation de la peau, due à une libération excessive de l’hormone
adrénocorticotrophine (ACTH).
Moelle épinière : presque tous les hommes atteints d’ALD développent des lésions
de la moelle épinière (myélopathie) à l’âge adulte. Les symptômes sont causés par
des lésions de la moelle épinière et des nerfs des jambes. Les symptômes se
développent généralement progressivement et augmentent aussi lentement. Les
patients développent un trouble de la marche qui s’aggrave lentement (progressif) en
raison d’une faiblesse, d’une raideur et d’une diminution de la sensation dans les
jambes. Les patients peuvent également développer des problèmes de miction et de
défécation (incontinence). Ces symptômes sont également souvent progressifs. Au fil
des ans, les patients sont souvent contraints de marcher avec un appareil
d’assistance ou d’utiliser un fauteuil roulant.
Le cerveau : Un garçon sur trois développe une inflammation grave du cerveau entre
l’âge de 3 et 10 ans. Cette forme est appelée ALD cérébrale. Les symptômes de
l’ALD cérébrale sont généralement rapidement progressifs. Chez les garçons en âge
de fréquenter l’école primaire, les premiers symptômes sont généralement des
troubles du comportement et des difficultés d’apprentissage qui se manifestent par
une baisse des résultats scolaires. Ces premiers symptômes sont souvent attribués
dans un premier temps à d’autres troubles, comme le trouble déficitaire de l’attention
avec hyperactivité (TDAH), ce qui peut retarder le diagnostic de l’ALD. Au fur et à
mesure que la maladie progresse, des symptômes neurologiques distincts
deviennent apparents. Par exemple, des troubles de l’audition et de la vision, une
faiblesse des membres, des problèmes de coordination et des crises d’épilepsie. À
ce stade, la progression de la maladie est souvent très rapide. Les patients atteints
peuvent perdre la capacité de comprendre le langage en quelques mois et ne
peuvent plus marcher. Ils finissent par devenir grabataires, aveugles et incapables
de parler ou de manger. La plupart des patients atteints d’infirmité motrice cérébrale
se trouvent dans un « état végétatif » ou sont décédés 2 à 4 ans après l’apparition des
premiers symptômes.
Les femmes atteintes d’ALD
Comme pour de nombreuses maladies liées au sexe, on supposait à l’origine que les
femmes présentant une anomalie du gène de l’ALD ne présentaient aucun
symptôme. On les appelait les transporteurs. Cependant, la recherche a montré que
cette hypothèse est incorrecte. En général, les femmes atteintes d’ALD développent
des symptômes neurologiques à un âge plus avancé que les hommes,
habituellement entre 40 et 50 ans. L’évolution de la maladie est aussi généralement
plus lente que chez les hommes atteints. A l’âge de 60 ans, plus de 80% des
femmes atteintes d’ALD ont développé des symptômes et des plaintes résultant de
l’ALD. Chez les femmes atteintes d’ALD, l’incontinence des selles est une plainte
fréquente. Les femmes ont un très faible risque (moins de 1%) de développer une
insuffisance surrénale ou une ALD cérébrale.
Diagnostic
Le diagnostic de l’ALD est posé sur la base d’une quantité accrue de ZLKV dans le
sang des hommes. Il s’agit de déterminer la concentration de ZLKV (C26:0) en
combinaison avec un rapport C26:0/C22:0 anormal. Chez les patients de sexe
masculin, la mesure du taux de ZLKV suffit à poser un diagnostic. Toutefois, des
études ont montré qu’environ 20 % des femmes atteintes d’ALD ne présentent pas
de taux élevés de ZLKV dans le plasma. Aujourd’hui, avec l’introduction du dépistage
néonatal de l’ALD (voir plus loin), de plus en plus de laboratoires s’intéressent à la
C26:0-lysoPC dans les taches de sang. Ce test est beaucoup plus sensible chez les
hommes et les femmes. Souvent, le diagnostic définitif de l’ALD est posé en
effectuant un test ADN du gène ALD en plus des tests biochimiques.
L’ALD est une maladie héréditaire. Cela signifie que les frères et autres parents du
patient peuvent également être atteints d’ALD. Ils sont testés pour voir s’ils ont le
même défaut génétique. L’évolution de la maladie chez une personne ne permet pas
de prédire l’évolution de la maladie chez les membres de sa famille présentant la
même mutation du gène de l’ALD.
