Inleiding
Propionacidurie is een zeldzame, erfelijke stofwisselingsziekte. Met ‘stofwisseling’
wordt het omzetten en verwerken van stoffen in ons lichaam bedoeld. Dat is nodig
voor de opbouw van weefsels, zoals spieren botten en organen zoals de hersenen
en voor het vrijmaken van energie. De stofwisseling vindt plaats in alle cellen van ons
lichaam, waar enzymen hun werk doen. Als er iets mis is met een enzym, is de
stofwisseling verstoord. Een bepaalde stof kan niet meer worden omgezet en hoopt
zich op. En de stof waarin die bepaalde stof normaal wordt omgezet, wordt minder
geproduceerd. Als het ophopen of het onvoldoende produceren van een bepaalde
stof tot klachten leidt, noemen we het een stofwisselingsziekte.
Achtergrond
Eiwitten en aminozuren
In onze voeding kunnen we drie verschillende soorten voedingsstoffen
onderscheiden: vetten, koolhydraten (suikers) en eiwitten. Er zijn een heleboel
verschillende soorten eiwitten. Ze zitten bijvoorbeeld in vlees, melkproducten, brood
en andere graanproducten, en peulvruchten.
Eiwitten worden op allerlei plaatsen in het lichaam gebruikt. Allereerst zijn ze een
bouwstof voor spieren en geven ze stevigheid aan de huid en de botten. Veel
eiwitten zijn betrokken bij de opname en verwerking van andere stoffen in het
lichaam. Hormonen zijn gemaakt van eiwitten, net als antistoffen, die door het
immuunsysteem worden gemaakt om virussen en bacteriën op te ruimen.
Voor al die verschillende functies zijn verschillende eiwitten nodig. Die krijgen we niet
allemaal kant en klaar binnen via de voeding. In ons lichaam worden de eiwitten die
we eten eerst afgebroken. Daarna maakt het lichaam er precies die eiwitten van die
het nodig heeft.
Alle verschillende eiwitten zijn opgebouwd uit een beperkt aantal bouwstenen, de
aminozuren. Je zou eiwitten kunnen vergelijken met kralenkettingen. Er zijn twintig
verschillende soorten kralen (de aminozuren), waarmee je bijna oneindig veel
verschillende kettingen kunt rijgen. Alle eiwitten die het lichaam binnenkrijgt met de
voeding, worden dus eerst afgebroken tot aminozuren, waarna het lichaam er nieuwe
eiwitten van ‘rijgt’. De zogenaamde essentiële aminozuren kun je niet zelf maken en
moet je binnen krijgen via het dieet. Dit geldt voor de niet –essentiële aminozuren
niet, die kan je lichaam zelf maken.
Vertakte keten aminozuren
De twintig verschillende aminozuren zijn heel verschillend van vorm. Sommige
bestaan zelf weer uit een vertakte keten van kleinere onderdelen. Deze aminozuren
(leucine, isoleucine en valine) noemen we vertakte keten aminozuren. Het zijn
essentiële aminozuren . Als er via de voeding meer van deze aminozuren
binnenkomen dan nodig is voor een gezonde groei of onderhoud van de weefsels,
worden ze afgebroken in kleinere onderdelen. Die worden weer gebruikt als
energieleverancier voor de cel.
Die afbraak gebeurt in een tiental stappen, waarbij verschillende enzymen betrokken
zijn. Als één van die enzymen niet werkt of ontbreekt, stapelen de tussenproducten
zich op. Dat zijn allemaal zogenoemde ‘organische zuren’, die zich ophopen in de
cellen of via een alternatieve route worden afgebroken tot stoffen die schadelijk zijn,
met name voor de hersenen en het zenuwstelsel.
Omdat de organische zuren ook in het bloed en de urine terecht komen, spreken we
bij deze ziekten van’organische acidemieën’ of ‘organische acidurieën’ . Hoewel het
bij elk van deze ziekten een ander enzym is dat niet werkt, lijken ze veel op elkaar
wat betreft de symptomen. Dat geldt met name voor de klassieke acidurieën: MSUD,
isovaleriaanacidurie, propionacidurie en methylmalonacidurie.
Er zijn nog meer stofwisselingsziekten waarvan de naam eindigt op ‘acidurie’ of
‘acidemie’. In feite betekent die vervoeging alleen maar dat er zure stoffen
terechtkomen in de urine (acidurie) en/of in het bloed (acidemie). Alleen als dat het
gevolg is van de afbraak van vertakte keten aminozuren, spreken we van organische
acidurieën en geldt bovenstaand verhaal.
Het defecte of ontbrekende enzym
Bij patiënten met propionacidurie is het enzym propionyl CoA carboxylase niet, of
minder goed werkzaam. Daardoor kunnen de aminozuren valine en isoleucine niet
goed door het lichaam van propionacidurie-patiënten worden verwerkt.
Zeldzaamheid
Propionacidurie is een zeldzame stofwisselingsziekte, die naar schatting voorkomt bij
1 op de 196.000 levend geboren kinderen ( Nederlands cohort afgelopen 38 jaar.
Haijes, Molema et al. 2019). Dat betekent dat er gemiddeld ongeveer 1-2 patiëntjes
per jaar geboren worden met propionacidurie . In België zijn rond de dertig patiënten
bekend.
Andere organische acidurieën
Veel organische acidurieën hebben dezelfde kenmerken als propionacidurie. De
namen van de andere ziekten in deze categorie zijn:
Methylmalonacidurie (MMA)
MSUD (‘maple syrup urine disease’)
Isovaleriaanacidurie
3-methylcrotonyl glycinurie
Malonacidurie
3-hydroxyisoboterzuurstoornissen: semialdehyde dehydrogenase en 3
hydroxybutyraat dehydrogenase
3-methylglutaconacidurie: type 1 t/m 4
2 Methyl-3 oh- butyryl CoA dehydrogenase
2-methyl vertakte keten acyl-CoA dehydrogenase
mitochondriale acetoacetyl-CoA thiolase
Met name de eerste drie ziekten vertonen veel overeenkomsten met propionacidurie.
Symptomen
Propionacidurie is één van de klassieke organoacidurieën. Hoewel die groep door
verschillende enzymdefecten worden veroorzaakt, zijn de symptomen bij klassieke
organoacidurieën nagenoeg hetzelfde. Wel is het zo dat er verschillende mate van
ernst is waarmee de ziekten zich presenteren. Hieronder worden die vormen
besproken.
Ernstige, neonatale vorm
Kinderen met een ernstige organoacidurie worden meestal zonder problemen
geboren, maar komen als baby van enkele dagen oud ernstig ziek in het ziekenhuis
terecht. Zij houden hun voedsel slecht binnen. Ze zijn slap en slaperig en kunnen
zelfs in coma raken. Met de juiste behandeling is deze acute ontregeling vaak weer
ongedaan te maken. In sommige gevallen houden patiëntjes er echter wel een
beschadiging aan over. Vaak uit zich dat in een ontwikkelingsachterstand.
Als de diagnose duidelijk is, worden de patiëntjes behandeld met een eiwitbeperkt
dieet en medicijnen (zie ‘Behandeling’). Vaak hebben ze in de eerste twee tot drie
jaar van hun leven ondanks de behandeling veel ontregelingen. Daarbij kunnen ze
ernstig braken en epileptische aanvallen krijgen. De kinderen zijn slap en ‘afwezig’
en kunnen uiteindelijk in coma raken. Acute behandeling in het ziekenhuis is dan
noodzakelijk. Na een aantal jaar stabiliseert de ziekte zich meestal enigszins. Veel
patiënten hebben een natuurlijke afkeer van eiwitrijk voedsel.
Er is weinig bekend over het verloop van de ziekte op de langere termijn. Met name
de invloed die de ziekte -ook mét behandeling- heeft op de verstandelijke
ontwikkeling van het kind is onduidelijk. Hoewel sommige patiëntjes jong komen te
overlijden zijn er ook patiënten die ouder worden en het op hun dieet heel goed
doen.
Ongeveer de helft van de patiëntjes met de ernstige neonatale vorm overleeft
uiteindelijk de ontregelingen niet en overlijdt op jonge leeftijd.
late onset; presentatie meer dan 1 maand na de geboorte
Sommige patiënten raken onder normale omstandigheden niet ontregeld door het
eiwit in de voeding. Zij kunnen echter wel ontregeld raken op momenten dat hun
lichaam extra energie nodig heeft, zoals bij infecties of na een vaccinatie. Zo’n
ontregeling kan net zo ernstig zijn als bij patiënten met de neonatale vorm. Daarom
worden ook deze patiënten na de diagnose behandeld met een eiwitbeperkt dieet,
om verdere ontregelingen zoveel mogelijk te voorkomen.
Er zijn ook patiënten met een meer chronische organoacidurie. Die zijn vaak al
direct bij hun geboorte ontdekt, bijvoorbeeld omdat een eerder broertje of zusje
dezelfde ziekte heeft. Deze patiënten worden vanaf hun geboorte al behandeld,
waardoor zij mogelijk minder ontregelingen hebben, die met het bekend zijn van de
ziekte beter worden opgevangen , en mogelijk voorkomen kunnen worden.
Momenteel ( sinds oktober 2019) wordt er met behulp van de hieprik na de geboorte
gescreend op MMA en PA. Jammer genoeg zijn de resultaten van de screening niet
altijd bekend vóór de openbaring van de ziekte. Toch scheelt het krijgen van een
snelle diagnose naar verwachting enorm, doordat snel meer bekend is over de
oorzaak van de ziekte bij de zuigeling.
Diagnose
De klinische symptomen van een organische acidurie zijn voor de meeste
kinderartsen voldoende herkenbaar voor een voorlopige diagnose, echter bij de niet
–neonatale vorm is de uiting zeer variabel. Om het precieze defect vast te stellen,
moet laboratoriumonderzoek worden afgewacht. Dit onderzoek gebeurt ook bij
baby’s met een positieve hielprik-uitslag, ter bevestiging van de diagnose. Daarvoor
wordt bij de patiënt bloed afgenomen. Ook wordt de urine van de patiënt onderzocht.
Uit de combinatie van die onderzoeken volgt over het algemeen met zekerheid de
diagnose propionacidurie.
DNA onderzoek en enzymdiagnostiek voor prenataal onderzoek
Het is op enkele plaatsen in België mogelijk om via laboratoriumonderzoek de
werkzaamheid van het defecte enzym vast te stellen. Dat kan in bepaalde
bloedcellen, maar ook in gekweekte huidcellen. Dit is niet nodig voor het vaststellen
van de diagnose, maar gebeurt soms als er een wens is om bij volgende
zwangerschappen prenataal te testen of het ongeboren kindje de ziekte ook heeft.
Om dezelfde reden kan DNA onderzoek gedaan worden bij het patiëntje en zijn/haar
ouders.
Het prenataal onderzoek gebeurt meestal met een vlokkentest of een
vruchtwaterpunctie. Een nadeel van een vruchtwaterpunctie is dat pas vrij laat in de
zwangerschap is vast te stellen of het ongeboren kindje ziek is of gezond.
Neonatale screening:
Sinds 1 oktober 2019 wordt gescreend op propionacidemie ( met de hielprik).
Gezien de levensdag waarop de hielprik wordt afgenomen (vanaf 72 uur) en de tijd
die het kost tot het onderzoek is verricht, zullen de kinderen met de ernstige
neonatale vorm niet altijd op tijd (voordat ze ziek zijn) gevonden worden.
