Inleiding
Mitochondriële ziekten zijn zeldzame, erfelijke stofwisselingsziekten. Met ‘stofwisseling’
wordt het omzetten en verwerken van stoffen in ons lichaam bedoeld. Dat is nodig voor de
opbouw van weefsels, zoals spieren, botten en organen en voor het vrijmaken van energie.
De stofwisseling vindt plaats in alle cellen van ons lichaam, waar enzymen hun werk doen.
Als er iets mis is met een enzym, is de stofwisseling verstoord. Soms heeft dat tot gevolg dat
een bepaalde stof niet meer kan worden omgezet en zich ophoopt in de cel. Maar bij andere
stofwisselingsziekten kan een stof juist niet meer worden geproduceerd, of ontstaat er een
energietekort. Als dit tot klachten leidt, noemen we het een stofwisselingsziekte.
Achtergrond
Het syndroom van Alpers is al sinds de jaren ’30 beschreven, maar er werd pas in 2004
ontdekt dat deze aandoening het gevolg is van een slecht functioneren van het enzym
polymerase gamma. Erfelijke afwijkingen in de polymerase gamma gen kunnen, afhankelijk
van de plek die afwijkend (gemuteerd) is, leiden tot verschillende klinische symptomen. De
symptomen veroorzaakt door mutaties die de ziekte van Alpers geven, behoren tot de
ernstigere symptomen (onbehandelbare epilepsie met leverfalen). Daarnaast kunnen de
afwijkingen in het polymerase gamma gen andere aandoeningen veroorzaken, die soms
passen bij stuurloosheid van de bewegingen (ataxie), of zwakte van de
oogbolmotoriek (progressief externe ophthalmoplegie) of spierzwakte (myopathie) en
verminderde perifere zenuwgevoeligheid (neuropathie).
Cellen
Cellen zijn de bouwstenen van het lichaam. Het menselijk lichaam bestaat uit verschillende
typen cellen, passend bij het orgaan of weefsel waarbij de Cel hoort. De cellen van de huid
hebben andere taken (zoals de bescherming van het lichaam tegen schadelijke invloeden
van buitenaf) dan de cellen van de lever (bijvoorbeeld de verwerking van de stoffen, die in
de darm zijn opgenomen en het ontgiften van het bloed, ijzerstofwisseling en het maken van
bloedstollingsfactoren).
Elke cel heeft een aantal onderdelen die een rol spelen bij de productie van eiwitten en
bouwstoffen voor het lichaam, bij de energievoorziening of bij speciale functies van de cel.
Een voorbeeld van zo’n celonderdeel is het mitochondrion. Dit is de energiefabriek van de
cel.
Mitochondriën
Je lichaam heeft energie nodig voor alles wat je doet: voor bewegen, denken en het laten
kloppen van je hart. Die energie haalt je lichaam uit eten, of uit opgeslagen voorraden in
spieren en vet. De koolhydraten, vetten en eiwitten die we eten en opslaan, kunnen niet
direct gebruikt worden. Ze moeten eerst omgezet worden in een energievorm waar de
lichaamscellen mee uit de voeten kunnen. Die stof heet ATP en wordt gemaakt in de
energiecentrales van je cellen: de mitochondriën.
De energiecentrales worden allereerst gevoed met suikers (koolhydraten) uit het bloed. Als
die opraken, worden de suikervoorraden in de lever en de spieren aangesproken. Pas daarna
schakelen de mitochondriën over op de verbranding van vetten of eiwitten. Vetten zijn in
feite de energievoorraad voor noodgevallen. Al die verschillende vormen van
energieproductie worden geregeld door specifieke enzymen.
Het eindproduct van de energieproductie is ATP, een handig energiepakketje dat naar
plaatsen in de cel kan gaan, waar de energie nodig is.
Afwijkingen in de mitochondriën
Iedere cel bevat kern DNA (DNA wat je voor de helft van je vader en voor de helft van je
moeder hebt gekregen) en mitochondrieel DNA (hetgeen je alleen van je moeder overerft).
Mitochondrieel DNA is een speciaal soort DNA met zijn eigen kenmerken. In een cel is één
set kernDNA maar daarnaast vele kopieën van het mitochondrieel DNA namelijk
per mitochondrion tussen de 2 en de 10 DNAstrengen. Per cel zitten er zo’n 10 tot 1000
mitochondriën in de cel afhankelijk van het celtype. De mitochondriën zijn in alle
lichaamscellen aanwezig. Het mitochondriële DNA heeft met name een taak om eiwitten te
leveren, met behulp van zijn eigen eiwitproductieapparaat (ribosoom), die een rol spelen in
de energiehuishouding. De ingewikkelde term voor het energieleverende systeem is
oxidatieve phosphorylering (OXPHOS). Als er iets mis is met het mitochondriële DNA, dan
gaat de OXPHOS minder efficiënt werken en wordt er minder energie in de cel uit voeding
gehaald. De organen in het lichaam die de meeste energie gebruiken, stellen de
mitochondriën het meest op de proef en hebben eerder last van een mitochondriële ziekte.
Organen die veel energie verbruiken zijn onder meer de hersenen, het hart, de spieren, de
lever en het netvlies. Hersencellen kunnen niet zonder energie overleven en zullen dus bij te
kort aan energie afsterven. Ook levercellen en hartcellen zijn gevoelig voor een tekort aan
energie en kunnen afsterven. Bij een afwijking van de mitochondriën ontstaat er over het
algemeen een tekort aan energie.
Het defecte of ontbrekende enzym
Het syndroom van Alpers kan worden veroorzaakt door verschillende mutaties (afwijkingen)
in het polymerase gamma 1 gen (POLG1 gen). Dit is een gen wat in de celkern zit. Het eiwit
dat gemaakt wordt door dit gen, regelt de aanmaak van nieuw mitochondrieel DNA. Tevens
zorgt het ervoor dat er geen fouten gemaakt worden bij het verdubbelingsproces.
Afwijkingen in het verdubbelen van het mitochondrieël DNA leiden tot niet functioneren van
de mitochondriën en tot ziekte.
Men schat dat POLG mutaties in Europa verantwoordelijk zijn voor een flink aantal van
alle mitochondriale aandoeningen. De klinische verscheidenheid is veel breder dan alleen
het Alpers syndroom.
De mutatie A467T in het POLG gen is tot nu gepaard gegaan met progressieve neurologische
verschijnselen en leverfunctiestoornissen ontstaan tussen de babyleeftijd en de jong
volwassen leeftijd.
Zeldzaamheid
Het syndroom van Alpers is een zeldzame ziekte. Hoe vaak het precies voorkomt is niet
bekend. Het voorkomen schommelt sterk in bevolkingsgroepen en wordt in europa
gerapporteerd in voorkomen van 1 op 10.000 mensen tot 1 op 50.000 mensen.
Symptomen
Er zijn twee vormen van het syndroom van Alpers, die verschillen in het moment waarop de
ziekte zich openbaart. Een vroege en een late onset.
Vroege onset
Meestal verloopt de geboorte normaal, maar in het eerste levensjaar gaat de baby
achterlopen in ontwikkeling, is slap, geeft regelmatig over en krijgt epileptische aanvallen.
Daarna gaat de lever steeds slechter functioneren. Hierdoor vallen allerlei leverfuncties uit.
De lever heeft allerlei belangrijke functies in het ontgiften van het bloed, de aanmaak van
allerlei stoffen en speelt een belangrijke rol in de stofwisseling. Problemen met de lever
kunnen zich onder andere uiten in geel zien, jeuk of problemen met de bloedstolling.
Kinderen overlijden meestal binnen een aantal maanden tot een jaar na het ontdekken van
de ziekte .
Late onset
De late vorm komt minder vaak voor dan de vroege vorm. De ziekte kan zich openbaren tot
ongeveer het 25ste levensjaar. Meestal vindt er een normale ontwikkeling plaats en is er
sprake van normale intelligentie, zicht en gehoor. Een van de eerste symptomen zijn
epilepsieaanvallen, die abrupt beginnen. Veel voorkomend zijn zogenaamde myo clonieën,
kortdurende schokjes in een arm, been, nek of in de romp. Deze kunnen zowel epileptisch
als niet-epileptisch zijn. Het maakt weinig uit voor de behandeling of de aanvallen
epileptisch of niet-epileptisch zijn. Beide aandoeningen zijn moeilijk behandelbaar. Vaak
komen ook langdurige epilepsie-aanvallen voor, die ook wel status epilepticus worden
genoemd, meestal is de ziekte dan al in een eindstadium. Al vrij snel na het ontstaan van de
epilepsie valt het op dat kinderen met dit syndroom geen nieuwe vaardigheden meer
aanleren. Ook verliezen zij vaardigheden die zij voorheen al geleerd hadden. Ze kunnen
minder goed onthouden, minder goed praten en vaak niet meer goed op de woorden
komen. Ze worden als het ware dement.
Ook komen er problemen met bewegen voor bij kinderen met het syndroom van Alpers.
Sommige kinderen kunnen niet meer goed bewegen, omdat zij onvoldoende spierkracht
hebben. Bij andere kinderen worden die spieren juist heel stijf (spastisch) waardoor het
bewegen moeilijker gaat. Ook stijfheid ( rigiditeit) komt voor. Veel kinderen krijgen ook
problemen met het bewaren van hun evenwicht.
Op een gegeven moment lukt het lopen niet meer en in een latere fase is ook zitten te
moeilijk. Kinderen worden dan bedlegerig. Bij het syndroom van Alpers gaan ook de
zenuwen die de informatie van het oog verwerken, verloren. Hierdoor gaan kinderen met
het syndroom steeds slechter zien en worden ze uiteindelijk blind. Meestal treden
problemen met het zicht later in het ziektebeloop op. Onverklaarbare koorts komt ook voor.
Een enkele maal kunnen ook problemen met het hart voorkomen. Vaak heeft het hart
onvoldoende energie om al het bloed rond te pompen, dit wordt hartfalen genoemd.
Hartfalen kan zich uiten in vermoeidheid en kortademigheid bij inspanning en later ook in
rust, in het vasthouden van vocht en soms in hartritmeproblemen.
Het syndroom van Alpers is een ernstige ziekte met een sombere prognose. Vaak komen in
snel tempo er nieuwe symptomen bij. Omdat de ziekte niet te behandelen is, zullen
kinderen met het syndroom van Alpers komen te overlijden aan hun ziekte.
Het beloop kan heel snel zijn of sluipend met steeds meer motorische klachten, epilepsie,
zwakte en cognitieve achteruitgang. Sommige patiënten krijgen een soort beroerte (stroke
like episodes).
Diagnose
Een standaard bloedonderzoek levert meestal geen aanwijzingen op die wijzen op het
syndroom van Alpers. Een bepaald stofje in het bloed, lactaat, kan verhoogd zijn, maar dit
hoeft zeker niet. Een MRIscan kan bijdragen aan het vermoeden van de diagnose, want er is
verlies van hersencellen te zien vooral van de hersenschors en de kleine hersenen (het
cerebellum). Vaak zal een spierbiopt gedaan worden om andere mitochondriële
aandoeningen uit te sluiten. Wanneer op grond van de symptomen en eventueel
bloedonderzoek vermoedt wordt dat het gaat om het syndroom van Alpers, is het sinds kort
vaak mogelijk deze diagnose te bevestigen met behulp van het aantonen van de afwijking in
het mitochondriële DNA of nog sneller, door het zoeken naar afwijkingen in het gen POLG1.
Die genetische informatie kan ook belangrijk zijn met het oog op erfelijkheidsadvisering,
voor het bepalen van de prognose en voor prenatale diagnostiek van een volgende
zwangerschap.
Op dit moment worden in de meeste gevallen bij dit ziektebeloop een mutatie in het POLG1
gen gevonden. Waar geen afwijking in het DNA wordt aangetoond wordt geadviseerd om bij
het overlijden van het kind obductie (lijkschouwing) toe te staan en door bestudering van de
hersenen en lever alsnog tot een diagnose te komen.
